G&H Påvirker D-vitaminniveauet udviklingen af fibrose eller cirrose hos patienter med kronisk leversygdom?
IB I en nylig undersøgelse fandt mine medforfattere og jeg, at patienter med ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) havde reducerede serumniveauer af 25-hydroxyvitamin D – den biologisk aktive form af D-vitamin – sammenlignet med personer uden NAFLD (henholdsvis 14,8 ± 9,2 ng/mL vs. 20,5 ± 9,7 ng/mL; P<.001). Andre undersøgelser har vist, at D-vitaminniveauer korrelerer med sværhedsgraden af ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH) og NAFLD på en dosisafhængig måde.
Generelt har patienter med D-vitaminmangel en større grad af hepatisk inflammation og fibrose, og de har sandsynligvis en hurtigere progression af fibrose. Hos hepatitis C-virus (HCV)-inficerede patienter med relateret cirrose øges tilstedeværelsen af D-vitaminmangel i takt med, at sværhedsgraden af leverdysfunktion øges. I modsætning hertil mindsker tilstrækkelige D-vitaminniveauer (>50 nmol/L) forekomsten af hurtig fibroseprogression hos patienter med kronisk hepatitis C (CHC).
G&H Hvordan ændrer D-vitamin sygdomsprogressionen hos patienter med kronisk leversygdom?
IB Der er flere potentielle mekanismer, hvorigennem D-vitamin kan påvirke graden af hepatisk inflammation og/eller fibroseprogressionen hos patienter med leversygdom. For det første har undersøgelser vist, at D-vitamin virker som en immunmodulator, der påvirker både den medfødte og adaptive immunitet. Eksperimentelle data viser, at rotter med alvorlig D-vitaminmangel har højere niveauer af hepatisk messenger RNA for flere inflammatoriske markører – såsom Toll-like receptor (TLR) 2, TLR 4, TLR 9, resistin, interleukin (IL)-1β, IL-4 og IL-6 – og for den oxidative stressmarkør hæm oxygenase-1 sammenlignet med D-vitamin-berigede gnavere. Desuden har den dihydroxylerede aktive form af D-vitamin – betegnet som 1a,25(OH)2D – en antiproliferativ virkning på den adaptive immunitet. Det hæmmer proliferationen af T-hjælper type 1 (Th1)-lymfocytter, hvilket reducerer produktionen af både interferon-g og IL-2, reducerer makrofagaktivering og forskyder balancen til en T-hjælper type 2-fenotype, som er forbundet med øget produktion af IL-4, IL-5 og IL-10. Desuden øger 1a,25(OH)2D regulatoriske T-celler, øger sekretionen af IL-10 og mindsker frigivelsen fra dendritiske celler af IL-12 (et cytokin, der er kritisk i Th1-udviklingen).
For det andet har flere undersøgelser vist, at D-vitamin hæmmer HCV-replikation på en dosisafhængig måde, hvilket kan forklare den forbedring i vedvarende virologisk respons (SVR), der er blevet observeret, når D-vitamin tilsættes til antiviral behandling.
Endeligt er lave serumniveauer af D-vitamin forbundet med højere hepatisk resistin-genekspression, opregulering af hepatiske inflammatoriske og oxidative stressgener og insulinresistens, hvoraf sidstnævnte er en nøglekomponent i patogenesen og progressionen af både NASH og NAFLD.
G&H Kan du kort kommentere nogle af de vigtigste undersøgelser, der har vist en sammenhæng mellem D-vitaminniveauer og kroniske leversygdomme?
IB Litteraturen om D-vitamin og kroniske leversygdomme er omfattende. De første resultater på dette område betragtede den høje prævalens af D-vitaminmangel blandt personer med forskellige typer autoimmune leversygdomme, såsom autoimmun hepatitis. Senere viste undersøgelser, at D-vitaminmangel er til stede hos ca. en tredjedel af personer med kronisk leversygdom. Desuden blev det konstateret, at D-vitaminstatus på baseline har indflydelse på forekomsten af afstødning efter levertransplantation.
For nylig blev der observeret en sammenhæng mellem D-vitaminniveauer og NASH hos både voksne og børn. Endelig viste mine medforfattere og jeg for nylig, at ekspressionen af D-vitaminreceptoren (VDR) på leverceller var betydeligt reduceret hos patienter med enten NASH eller CHC sammenlignet med personer uden leversygdom. Vi fandt også, at VDR-ekspression i leveren er omvendt korreleret med sværhedsgraden af leverbetændelse og fibrose.
G&H Hvordan påvirker polymorfismer i VDR effektiviteten af D-vitamintilskud hos patienter med kronisk leversygdom?
IB AA-genotypen af CYP27B1-polymorfismen er forbundet med højere SVR-rater og højere serumniveauer af D-vitamin hos patienter, som er inficeret med HCV-genotype 1. Da CYP27B1 koder for 1α-hydroxylase, det enzym, der er nødvendigt for bioaktivering af 25(OH)D3
til 1,25(OH)2D3 (calcitriol), fremhæver dette fund, hvordan den aktive form af D-vitamin er direkte involveret i påvirkningen af responset på behandling med pegyleret interferon og ribavirin hos patienter med CHC. I modsætning hertil er VDR bAt haplotypen og CC-genotypen af Apal-allelen forbundet med hurtig fibroseudvikling og cirrose. Disse data tyder på, at den genetiske disposition til dårligere progression og prognose af kronisk leversygdom kan være medieret af D-vitaminaktivitet, bl.a. som udtrykt ved tilstedeværelsen og/eller funktionen af en specifik VDR.
Trods manglen på data om effekten af D-vitamintilskud på prognosen af leversygdomme viser beviser, at forskellige enkeltnukleotidpolymorfismer i det gen, der koder for VDR, kan påvirke de kliniske reaktioner på D-vitamintilskud i forskellige sammenhænge. Især viste en nylig undersøgelse af Jain og kolleger, at D-vitamintilskud gav større forbedringer af insulinfølsomheden hos kvinder med FokI Ff-genotypen sammenlignet med kvinder med FokI FF-genotypen.
G&H Hvilken dosis D-vitamin er passende for patienter med kronisk leversygdom, der tager tilskud?
IB Der er stadig mangel på konsensus om optimale D-vitamin-målniveauer og doseringsstrategier. I øjeblikket er jeg i gang med en undersøgelse, hvor patienterne får en dosis på 2.000 enheder D-vitamin om dagen. Denne dosis blev også anvendt i undersøgelser, der viste en forbedring af SVR-raterne, når D-vitamin blev tilføjet til interferonbehandling hos patienter med HCV-infektion, samt i undersøgelser af patienter med kardiovaskulær sygdom eller insulinresistens.
Mens jeg mener, at 2.000 enheder pr. dag er rimeligt, kan patienter med leversygdomme have brug for højere doser for at opnå serumniveauer af 25-hydroxy-vitamin D på over 20 ng/mL. Nogle undersøgelser i litteraturen tyder på, at rimelige daglige doser ville være 4.000 enheder D-vitamin pr. dag for personer i den almindelige befolkning med alvorlig D-vitaminmangel (<10 ng/mL) og 2.000 enheder pr. dag for personer med D-vitamininsufficiens (10-20 ng/mL). Den anbefalede dosis D-vitamin til raske voksne er 800-1.000 enheder om dagen, men D-vitamin kan give fordele ved højere doser end dem, der traditionelt er blevet anbefalet. I en undersøgelse fra 2006 undersøgte forskere sammenhængen mellem 25-hydroxy-vitamin D-niveauer og forskellige sundhedsresultater, herunder knoglemineraltæthed, funktion i de nedre ekstremiteter, tandsundhed, risiko for fald, risiko for brud og risiko for kolorektal cancer; denne undersøgelse viste, at serumkoncentrationer af D-vitamin på over 30 ng/mL var mest gavnlige. For at mindst 50 % af befolkningen skulle nå dette niveau, ville alle voksne have brug for tilskud med mindst 1.000 enheder D-vitamin.
G&H Hvad er de mulige negative virkninger af tilskud af D-vitamin?
IB D-vitamin er normalt relativt sikkert, fordi det lagres i fedtvæv og frigives i ligevægt med koncentrationen af D-vitamin i serum. Der kan dog i sjældne tilfælde forekomme bivirkninger. Specifikt kan D-vitamin-toksicitet øge niveauet af calcium i serum og urin, og mild D-vitamin-toksicitet kan være forbundet med overdreven tørst, en metallisk smag i munden, dårlig appetit, vægttab, kløende hud, opkastning, diarré og forstoppelse. For at undgå disse bivirkninger bør kosttilskud kun tages under tilsyn af en sundhedsperson.
G&H I betragtning af den potentielle fordel ved D-vitamin anbefales tilskud til patienter med kronisk leversygdom?
IB Selv om en række undersøgelser tyder på, at D-vitamin og dets metabolitter kan synergisere med interferonbehandling for at hæmme HCV-replikation direkte in vitro, er tilskud af D-vitamin endnu ikke blevet godkendt som behandling af leversygdom. Der er heller ingen randomiserede kontrollerede forsøg med D-vitamintilskud hos patienter med NASH eller NAFLD blevet offentliggjort til dato, så fordelen ved D-vitamin i denne population er fortsat ukendt.
G&H Tror du, at D-vitamintilskud vil blive anbefalet til patienter med kronisk leversygdom i fremtiden?
IB Ja, D-vitamintilskud vil sandsynligvis blive anbefalet i fremtiden, i hvert fald for visse grupper af patienter. For HCV-inficerede patienter tyder litteraturen på, at tilskud med D-vitamin kan hjælpe patienterne med at opnå SVR, og denne fordel synes at være uden risiko for patienten. Desuden har data vist, at D-vitaminniveauer kan forudsige afstødning efter levertransplantation hos HCV-inficerede patienter.
På grund af manglen på data vedrørende tilskud af D-vitamin hos patienter med NAFLD eller NASH ved vi ikke, om tilskud af D-vitamin kan forbedre steatose hos patienter med metabolisk sygdom, eller om tilskud af D-vitamin kan standse udviklingen fra NAFLD til NASH. Forsøg med vurdering af D-vitamintilskud i denne population er i gang, men resultaterne af disse undersøgelser foreligger endnu ikke.
G&H Kan D-vitamintilskud, ud over dets rolle i behandlingen af kronisk leversygdom, være gavnligt for patienter med andre sygdomme?
IB Ja, D-vitamin spiller en afgørende rolle i reguleringen af calcium- og knoglemetabolismen, og det er kendt for at forebygge osteoporose, rakitis og osteomalaci. I undersøgelser undersøges det også, om D-vitamin kan spille en rolle både i forebyggelsen af hjerte-kar-sygdomme og i reduktionen af insulinresistens; denne sammenhæng undersøges i forbindelse med tilstande som metabolisk syndrom, type 2-diabetes og fedme.
Læseforslag
Barchetta I, Angelico F, Del Ben M, et al. Stærk sammenhæng mellem ikke-alkoholisk fedtleverlidelse (NAFLD) og lave 25(OH) D-vitaminniveauer i en voksen population med normale leverenzymer i serum. BMC Med. 2011;9:85.
Barchetta I, Carotti S, Labbadia G, et al. Leverens VDR-, CYP2R1- og CYP27A1-ekspression: sammenhæng med leverhistologi og vitamin D3-niveauer hos patienter med NASH eller HCV-hepatitis. Hepatology. 2012 Jun 30. Epub ahead of print.
Abu-Mouch S, Fireman Z, Jarchovsky J, Zeina AR, Assy N. Vitamin D-supplementering forbedrer vedvarende virologisk respons hos kronisk hepatitis C (genotype 1)-naïve patienter. World J Gastroenterol. 2011;17:5184-5190.
Baur K, Mertens JC, Schmitt J, et al. Kombineret effekt af 25-OH-vitamin D-plasmaniveauer og genetiske varianter af D-vitaminreceptor (NR 1|1) på fibroseprogressionsraten hos HCV-patienter. Liver Int. 2012;32;32:635-643.
Bischoff-Ferrari HA, Giovannucci E, Willett WC, Dietrich T, Dawson-Hughes B. Estimation af optimale serumkoncentrationer af 25-hydroxyvitamin D for flere sundhedsresultater. Am J Clin Nutr. 2006;84:18-28.
Bitetto D, Fabris C, Fornasiere E, et al. D-vitamintilskud forbedrer responset på antiviral behandling for tilbagevendende hepatitis C. Transpl Int. 2011;24:43-50.
Cantorna MT, Zhu Y, Froicu M, Wittke A. Vitamin D-status, 1,25-dihydroxyvitamin D3 og immunsystemet. Am J Clin Nutr. 2004;80:1717S-1720S.
Holick MF. D-vitaminmangel. N Engl J Med. 2007;357:266-281.
Lange CM, Bojunga J, Ramos-Lopez E, et al. D-vitaminmangel og en CYP27B1-1260-promotorpolymorfi er forbundet med kronisk hepatitis C og dårlig respons på interferon-alfa-baseret behandling. J Hepatol. 2011;54:887-893.
Matsumura T, Kato T, Tasaka-Fujita M, et al. 25-hydroxyvitamin D hæmmer replikation af hepatitis C-virus og produktion af de infektiøse vira. Hepatology. 2011;54:S547A.
Nimer A, Mouch A. D-vitamin forbedrer det virale respons hos hepatitis C genotype 2-3 naive patienter. World J Gastroenterol. 2012;18:800-805.
Petta S, Cammà C, Scazzone C, et al. Lavt D-vitamin serumniveau er relateret til alvorlig fibrose og lav responsivitet på interferonbaseret behandling i genotype 1 kronisk hepatitis C. Hepatology. 2010;51:1158-1167.
Targher G, Bertolini L, Scala L, et al. Associations between serum 25-hydroxyvitamin D3 concentrations and liver histology in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2007;17:517-524.
Jain R, von Hurst PR, Stonehouse W, Love DR, Higgins CM, Coad J. Association of vitamin D receptor gene polymorphisms with insulin resistance and response to vitamin D. Metabolism. 2012;61:293-301.