WARNINGS
PRECAUTIONSセクションの一部として含まれる。
PRECAUTIONS
Lactic Acidosis/Severe Hepatomegaly With Steatosis
スタブジンと他の抗レトロウイルス剤を含むヌクレオシド類似体の単独または併用で、致死例を含む乳酸中毒と脂肪症を伴う重度の肝腫瘍の報告がされています。乳酸アシドーシスの相対的な発生率は、前向きで良好な対照試験では評価されていませんが、縦断的コホート研究およびレトロスペクティブ研究は、このまれな事象がスタブジンを含む抗レトロウイルス剤の併用により頻繁に関連する可能性があることを示唆しています。 女性の性別、肥満、ヌクレオシドの長期投与が危険因子である可能性がある。 スタブジンおよびジダノシンと他の抗レトロウイルス剤との併用投与を受けた妊娠中の患者において、致死的な乳酸アシドーシスが報告されています。 ゼリットとジダノシンの併用は禁忌です。
肝臓疾患の既知の危険因子を持つ患者にゼリットを投与する場合は特に注意する必要がありますが、危険因子が知られていない患者でも乳酸アシドーシスの症例が報告されています。 全身倦怠感、消化器症状（悪心・嘔吐、腹痛、原因不明の体重減少）、呼吸器症状（頻呼吸、呼吸困難）、運動機能低下などの神経症状は、症候性高乳酸血症または乳酸アシドーシス症候群の発症を示唆する可能性があります。
症候性高乳酸血症、乳酸アシドーシス、または顕著な肝毒性（著しいトランスアミナーゼ上昇がなくても、肝腫大および脂肪症を含む場合がある）を示唆する臨床または検査所見を示した患者には、ZERITによる治療を中断する必要があります。7361>
肝毒性
重要な基礎疾患を有するHIV感染患者におけるZERITの安全性と有効性は確立されていません。抗レトロウイルス剤併用療法中、慢性活動性肝炎を含む既存の肝機能障害を有する患者では、重篤で致命的な肝障害を含む肝機能異常の頻度が増加するため、標準治療法に従って監視する必要があります。 7361>
ヒドロキシウレアおよび他の抗レトロウイルス剤で治療したHIV感染患者における市販後調査において、肝毒性および死亡に至る肝不全が報告された。
インターフェロンおよびリバビリンベースのレジメンとの併用
In vitroの研究では、リバビリンはスタブジンなどのピリミジンヌクレオシド類似化合物のリン酸化を抑制することが示されている。 HIV-1/HCV感染患者においてリバビリンとスタブジンを併用した場合、薬物動態学的及び薬力学的相互作用（例：HIV-1/HCVウイルス抑制の喪失）は認められなかったが、HIV-1/HCV感染患者において、HIV-1の抗レトロウイルス療法及びインターフェロンとリバビリンの併用投与により肝減圧（一部は致命的）が発現している。 リバビリンとスタブジンの併用または非併用でインターフェロンを投与されている患者は、治療関連毒性、特に肝硬変について注意深く観察する必要があります。 スタブジンの投与中止は、医学的に適切であると考えられる場合にのみ検討すること。 また、肝機能障害（例：Child-Pugh>6）を含む臨床毒性の悪化が認められた場合には、インターフェロン、リバビリン、またはその両方の減量または中止を検討すること（インターフェロンおよびリバビリンの全処方情報を参照）
神経症状
ゼリットを含む抗レトロウイルス剤の併用療法を受けていた患者で運動機能低下がまれに報告されています。 これらの症例の多くは、乳酸アシドーシスを発症していた。 運動機能の低下は、ギラン・バレー症候群（呼吸不全を含む）の臨床症状を模倣することがあります。 運動機能低下が発生した場合、ゼリットを中止する必要があります。 7361＞＜5945＞末梢性感覚神経障害（手足のしびれ、うずき、痛み）が、ゼリットの治療を受けている患者で報告されています。 末梢神経障害は重症化する可能性があり、投与量に関連し、進行したHIV-1疾患、末梢神経障害の既往歴のある患者、または神経障害と関連する他の薬剤を受けている患者においてより頻繁に発生する。 スタブジン関連末梢神経障害は、治療を速やかに中止すれば消失する可能性がある。 末梢神経障害が永続的に発生する場合は、ゼリットの投与中止を検討する必要があります。 7361＞＜6984＞膵炎＜4687＞＜5945＞免疫抑制の程度に関係なく、治療経験のある患者とない患者の両方において、ジダノシンを含む併用療法にゼリットが含まれる場合、治療中に致死性および非致死性の膵炎が発生している。 膵炎が疑われる患者では、ZERITと膵臓に毒性のある他の薬剤の併用を中止する必要があります。 ゼリットとジダノシンの併用は禁忌である。 7361>
脂肪萎縮症
未治療患者を対象とした無作為化比較試験において、スタブジン投与群では、他のヌクレオシド系薬剤（テノホビルまたはアバカビル）投与群と比較して高い割合で脂肪萎縮症が発現していることが報告されています。二重エネルギーX線吸収法（DEXA）スキャンでは、スタブジン投与患者の四肢脂肪が全体的に減少したのに対し、他のヌクレオシド系薬剤（アバカビル、テノホビル、ジドブジン）投与患者では四肢脂肪が増加または増加しなかった。脂肪萎縮の発生率と重症度は、スタブジンを含むレジメンで時間とともに累積される。 臨床試験では、スタブジンから他のヌクレオシド系薬剤（テノホビルまたはアバカビル）への切り替えにより、四肢の脂肪が増加しましたが、臨床的な脂肪萎縮の改善はわずかか全くありませんでした。
ZERITの投与を受ける患者は、脂肪萎縮の症状または兆候をモニターし、脂肪萎縮に関する体の変化について質問される必要があります。 7361＞＜6984＞免疫再構成症候群＜4687＞＜5945＞ZERITを含む抗レトロウイルス剤併用療法を受けた患者において、免疫再構成症候群が報告されています。抗レトロウイルス剤併用療法の初期段階において、免疫系が反応する患者は、低分子化または残存する日和見感染症（Mycobacterium avium infection、サイトメガロウイルス、Pneumocystis jiroveci pneumonia（PCP）、結核など）に対して炎症反応を示す場合があり、さらなる評価と治療が必要な場合があります。
自己免疫疾患（バセドウ病、多発性筋炎、ギランバレー症候群など）も免疫再構成の過程で発症することが報告されていますが、発症までの時間はより不安定で、治療開始後何カ月も経ってから発症することがあります。
乳酸アシドーシス
原因不明の体重減少、腹部不快感、吐き気、嘔吐、疲労、呼吸困難、運動機能低下などの症候性高乳酸血症または乳酸アシドーシス症候群の症状を早期に発見することの重要性を患者に説明します。 これらの症状が発現した場合には、直ちに医師の診察を受けるようにしてください。また、ゼリット治療の中止が必要となる場合があります。 7361>
肝毒性
ゼリットとジダノシンおよびヒドロキシ尿素を併用した治療において、致命的な肝毒性が発生する可能性があることを患者に伝えてください。 ZERITはジダノシンとの併用禁忌です。ZERITとヒドロキシウレアとの併用は避けてください。
末梢神経障害
ZERITの重要な毒性は末梢神経障害であることを患者に伝えてください。 末梢神経障害は、手足のしびれ、うずき、痛みなどの症状が現れること、その症状は医師に報告されるべきものであることを患者に理解してもらう。 末梢神経障害は、HIV-1疾患が進行している患者や末梢神経障害の既往がある患者で最も頻繁に発生し、毒性が発現した場合にはゼリットの投与中止が必要となる場合があることを患者に説明してください。
ZERIT治療を受ける幼児の介護者に、末梢神経障害の検出と報告について指導してください。
膵炎
ZERITとジダノシンの併用治療を受ける患者では、致命的となりうる膵炎のリスク増加が起こりうることを患者に伝えてください。 ゼリットはジダノシンとの併用禁忌です。重度の腹痛、吐き気・嘔吐、発熱などの膵炎の症状がないか、患者を注意深く観察してください。
ゼリットを服用中はアルコールを避けるよう患者に指導してください。アルコールは患者の膵炎または肝臓障害のリスクを高めることがあります。 体脂肪の減少（例：腕、脚、顔の脂肪の減少）がゼリットを投与された人に起こる可能性があることを患者に伝えてください。 ゼリットを投与されている患者をモニターし、脂肪萎縮の臨床的徴候や症状について確認する。
妊娠登録
ゼリットに曝露された妊娠者の胎児の転帰を監視する抗レトロウイルス妊娠登録があることを患者に知らせる。
授乳
HIV-1は母乳中に胎児に移行しうるので、母乳保育しないようHIV-1の母親に忠告する。
ゼリット内用液のスクロース
ゼリット内用液は1mLあたり50mgのスクロースを含んでいることを糖尿病の患者に伝えてください。
患者には、ゼリットを定期的に服用することが重要であること、また、耐性を獲得する可能性があるため、服用を怠らないよう指導してください。
ゼリットを飲みすぎた場合は、すぐに毒物管理センターまたは救急外来に連絡するよう患者に指導してください。
非臨床毒性試験
発がん性、変異原性、生殖能力障害
マウス及びラットの2年間のがん原性試験において、スタブジンはヒトの推奨臨床用量における曝露量（AUC）のそれぞれ39及び168倍を生じる用量で非発がん性であった。7361>
スタブジンは、代謝活性化の有無にかかわらず、Ames試験、大腸菌逆変異試験、CHO/HGPRT試験において変異原性を示さないことが確認された。 スタブジンは、invitroヒトリンパ球クラストジェネシスおよびマウス線維芽細胞アッセイ、invivoマウス小核試験で陽性結果を示した。 in vitro試験において、スタブジンはヒトリンパ球の染色体異常頻度を増加させ（濃度25～250μg/mL、代謝活性化なし）、マウス線維芽細胞の形質転換巣頻度を増加させた（濃度25～2500μg/mL、代謝活性化あり・なし）。 7361>
ヒトのRHD曝露量の137倍までの曝露量（AUCに基づく）のラットでは、生殖能力障害の証拠は認められなかった。
特定集団における使用
妊娠
妊娠曝露登録
妊娠中にZERITに曝露した人の妊娠の結果を監視する妊娠曝露登録が存在します。 医療関係者は、AntiretroviralPregnancy Registry（APR）（1-800-258-4263）に電話して患者を登録することが推奨されます。
リスク概要
スタブジンとジダノシンと他の抗レトロウイルス剤の併用投与を受けた妊婦で致死的乳酸中毒が報告されたことがあります。 妊娠していない人がヌクレオシドアナログを投与された場合に報告された乳酸アシドーシス/肝脂肪症症候群のリスクを妊娠が増大させるかどうかは不明である。 ゼリットとジダノシンの併用は禁忌です。
APRからの前向き妊娠データは、重大な出生異常、流産または逆発達のリスクを適切に評価するのに十分ではありません。 APRの利用可能なデータは、Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program（MACDP）の米国の参照集団の2.7％と比較して、重大な出生時障害の全リスクの増加はないことを示すものである。 流産率はAPRでは報告されていない。 7361>
動物生殖試験において、臨床的に適切な曝露量におけるスタブジンの経口投与は、有害な発達障害を認めなかった。 ラットおよびウサギでは、ZERITのヒトでの推奨用量（RHD）の全身曝露量のそれぞれ112（AUC）および183（Cmax）倍で発達毒性は観察されませんでした（データを参照）」
臨床上の考察
母体の有害反応
妊娠中の個人が、ジダノシンとの併用で、時に致命的な乳酸アシドーシス症候群を発症する事例があります。ゼリットは乳酸アシドーシス症候群/肝ステアトーシス症候群のリスク上昇と関連している。
Data
Human Data
妊娠中にスタブジンを含むレジメンに曝露された後の生児に関するAPRへの前向き報告（第1期曝露811例、第2/第3期曝露196例）に基づくと、スタブジンの生児における出生異常の有病率は2.5％であった。6％（95％CI：1.6％～3.9％）、3.1％（95％CI：1.0％～3.0％）であった（第1トリメスターでの曝露）。7361>
APRのプロスペクティブレポートでは、ZERITに曝露された妊娠における全重症出生異常が、米国のバックグラウンド重傷出生異常率と比較されています。 APRの方法論的限界には、外部比較対象グループとしてMACDPを使用することが含まれる。 7361>
動物実験
妊娠中のラット（0、50、250、1000mg/kg/日、妊娠6～17日）およびウサギ（0、60、150、300、600mg/kg/日、妊娠6～18日）にスタブジンを経口投与したところ、妊娠中のラット（0、50、250、1000mg/kg/日、妊娠6～17日）およびウサギの妊娠率は、それぞれ0.7％、0.7％となりました。 ラットでは，最高用量（1000 mg/kg/日）において，胎児の骨化不全を含む骨格変異が観察された（RHDにおけるヒトのAUC曝露量の約488倍）。 7361＞＜5945＞出生前後発育試験において、スタブジンを0、50、250及び1000mg/kg/日として妊娠17日目から出生後21日目までラットに経口投与し、発育への影響を検討した。 1000 mg/kg/日（RHDにおけるヒトのAUCの約488倍）において着床後欠損及び新生児早期死亡率の増加が認められた。 7361>
スタブジンはラットの胎盤を通じて胎児に移行し、胎児組織中の濃度は母体血漿中の濃度の約半分であった。
授乳
リスク概要
疾病管理予防センターは、HIVの出生後感染のリスクを避けるために、HIVに感染した母親が乳児に母乳を与えないよう勧告しています。
（1）HIV感染（HIV陰性の乳児）、（2）ウイルス耐性の発現（HIV陽性の乳児）、（3）母乳栄養児における成人同様の有害反応の可能性があるので、母親にゼリット投与中は母乳を与えないよう指導してください。
小児への使用
出生時から青年期までの小児患者におけるスタブジンの使用は、成人におけるスタブジンの適切かつ十分に管理された試験による証拠と小児患者における薬物動態および安全性に関する追加データにより裏付けられています。 これらの試験には、3カ月から6歳までの105人の小児患者にZERIT 2mg/kg/日を中央値6.4カ月間投与したACTG 240、新生児185人にZERIT 2mg/kg/日を単独またはジダノシンと併用して生後6週間まで投与した対照臨床試験、新生児8人にZERIT 2mg/kg/日とジダノシンおよびネルフィナビルを併用で生後4週間から投与を行った臨床試験などがあります。
Geriatric Use
ゼリット（スタブジン）の臨床試験では、65歳以上の患者が若年者と異なる反応を示すかどうかを判断するのに十分な数の患者を含んでいませんでした。 7361>
HIV-1 感染症が進行した患者に対する単剤療法 Expanded Access Program において、末梢神経障害または末梢神経障害症状は、40 mg 1 日 2 回投与では高齢者 40 例中 15 例（38%）に、20 mg 1 日 2 回投与では高齢者 51 例中 8 例（16%）に観察されました。 Expanded Access Programに登録された約12,000人の患者のうち、40mg1日2回投与患者の30％、20mg1日2回投与患者の25％で末梢神経障害または末梢神経症状が発現しました。 7361>
ゼリットは腎臓から大量に排泄されることが知られており、腎機能が低下している患者では、本剤の毒性反応のリスクが高くなる可能性があります。 高齢者では腎機能が低下している可能性が高いため、腎機能をモニタリングすることが有用である。 7361>
腎機能障害
成人を対象とした2つの試験のデータから、クレアチニンクリアランスが低下するとスタブジンの見かけの経口クリアランスが減少し、終末排泄半減期が延長することが示唆された。 これらのことから、クレアチニンクリアランスが低下している患者及び維持透析を受けている患者では、ゼリットの用量を変更することが推奨される＜7361＞。