Pharmacological basis for use of antihistamines
Degranulation of active mast cells is pathophysiological basis of wheals and angioedema, .これは、活性マスト細胞の脱顆粒が、蕁麻疹や血管性浮腫の病態生理的な基盤であることを示す。 ヒスタミンや血小板活性化因子、サイトカインなどの炎症性メディエーターの放出につながり、感覚神経の活性化、血管拡張、血漿の滲出、蕁麻疹病巣への細胞の動員をもたらす …。 蕁麻疹の多くの症状は、内皮細胞（膨疹）、知覚神経（神経原性発作およびそう痒）、中枢神経系細胞、平滑筋細胞（血管および呼吸器系）、軟骨細胞、肝細胞、デンドロサイト、単球、好中球およびリンパ球に存在するH1-受容体のヒスタミン作用によって主に媒介されている … 慢性蕁麻疹に対するH1-抗ヒスタミン薬の継続的な使用は、臨床試験の結果だけでなく、これらの薬剤の作用機序によっても裏付けられている。この薬剤は、ヒスタミンH1-受容体の不活性状態に優先的に親和する逆作用薬で、この構造で安定させ、平衡を不活性状態へ移行させる。 第二世代のH1抗ヒスタミン薬は、良好な忍容性プロファイルと長い作用時間から、第一選択の治療薬となっています。
ビラスチンの薬理作用、有効性および安全性
薬理作用
ビラスチンはヒスタミンH1受容体に著しい選択性／高親和性を有し、ヒスタミンH1受容体での滞在時間が長く、作用時間の延長を説明できることがin vitroで証明された。 ビラスチンは経口投与後、速やかに吸収されます。 . また、in vitroではCYP酵素系と有意に相互作用せず、ヒトでは有意な代謝を受けないため、代謝性薬物-薬物相互作用の可能性は低いとされています。 健康なボランティアを対象としたwheal and flareテストでは、ビラスチンの作用発現は1時間以内に起こり、かゆみ感覚の軽減はデスロラタジン（p < 0.05）およびルパタジン（p < 0.01）よりも優れていた。 また、軽度、中等度、重度の腎障害者、肝障害者、高齢者においても投与量の調節は必要なく、良好な忍容性プロファイルが確認された。 ビラスチンはP-gP排出ポンプに高い親和性を持ち、この効果により血液脳関門の通過を制限し、鎮静作用の可能性を制限する . PET（Positron Emission Tomography）により、ビラスチンの脳内H1受容体占有率（H1RO）は0％に近く、「非脳浸透性抗ヒスタミン剤」と考えられる。 図1に各種抗ヒスタミン薬の脳内ヒスタミンH1受容体占拠率を示す。 図1
（19より引用）
各種抗ヒスタミン薬の脳内ヒスタミンH1受容体占拠率と鎮静作用の分類。 占有率データは、薬剤の経口単回投与、点眼（*）、静脈内投与（i.v.）後のpositron emission tomographyでの測定値の平均±SDで表し、データは複数の研究グループによって得られたものである。 H1受容体占有率が20％以下の場合、「非鎮静性」に分類される
成人試験のデータ
慢性じんましんに対する有効性
ビラスチンは成人患者における無作為臨床試験によってじんましんに対する有効性が示されました . ビラスチンとレボセチリジンは、プラセボと比較して、平均的な総症状スコア、TSS、膨疹数、最大膨疹サイズ、DLQI（Dermatology Life Quality Index）スコアの減少に関して有意に有効であった。 また、蕁麻疹に伴う不快感（0日目から28日目までの変化でp＜7070＞0.001、ビラスチン／レボセチリジン対プラセボでp＜7070＞0.001）、睡眠障害（ビラスチン／レボセチリジン対プラセボでp＜7070＞0.001、カイ二乗検定による）はビラスチンまたはレボセチリジン投与後にプラセボと比べ有意に減少していた． また、日本人の慢性蕁麻疹患者を対象とした非盲検試験において、ビラスチンの有効性がプラセボと比較して評価され、52週間まで維持された。
安全性・忍容性
ビラスチンについては、臨床試験および実生活における試験において、成人および小児のいずれにおいても良好な安全性プロファイルが観察された。 2011年以前に発表されたデザイン性の高い臨床試験の安全性データをレビューしたところ、3000人以上の患者やボランティアが参加し、ビラスチンは長期間の有効かつ安全な治療の要件を満たしていると結論づけられました。 また、Yagamiらは、蕁麻疹患者を対象にビラスチン20mg/日を最長52週間投与した場合の長期安全性を評価しました。
抗ヒスタミン薬では中枢神経系の作用が主な忍容性の問題となるため、さらなる研究では、実際の現場で遭遇しうる、あるいは職業上または学術上重要となる、H1ヒスタミン中枢受容体に関連するいくつかの特定の条件や活動についても調査されました。 これらの研究により、ビラスチンは成人の様々な活動（運転、アルコールとの併用、低圧低酸素状態など）のパフォーマンスを阻害しないことが判明した。 このような成人における中枢神経系プロファイルは、ビラスチンが、治療によって注意力が損なわれないことを必要とする小児にも適した薬剤であることを示唆している。 また、臨床試験において、ビラスチンは臨床的に重要なQTc間隔の延長を示しませんでした。 第2世代の抗ヒスタミン薬では，ビラスチンとルパタジンのみがこの計画で調査されています。 2～11 歳のアレルギー性鼻結膜炎または CU を患う小児を対象に、ビラスチン 10mg 1 日 1 回投与の安全性および忍容性を評価するために、第Ⅲ相二重盲検無作為化プラセボ対照並行群間臨床試験が実施された。 また、cetirizine、levocetirizine、desloradine、fexofenadine、loratadineまたはrupatadineについても、小児適応を決定する目的でいくつかの試験が行われた。小児適応については、各国の規制当局により、同じ薬剤について6カ月から12歳までの年齢が決められているが、このうち、小児適応については、各国ごとに異なることがある。
小児における適切な用量を確認するために、成人と同様の薬力学を仮定し、半機構的アプローチにより小児のビラスチン薬物動態を予測しました。 小児における用量設定試験を実施することは，特に低年齢においては，必ずしも倫理的あるいは実行可能とは言えない。 重要なことは、成熟過程を考慮しなければ、投与が最も不適切になる可能性があるのは、この後者のグループであるということである。 このモデルを用いて、数回の投与後の血漿中濃度、膨疹およびフレア効果の時間発展をシミュレーションした。 この用量は、2歳から12歳の小児にビラスチンを10mg投与すると、成人の20mg投与と同等の全身性曝露をもたらすことを立証した小児薬物動態試験でさらに確認された、過去のモデルに基づいて選択されています。 アレルギー性鼻結膜炎またはCUの既往があり、試験開始時に臨床症状を有する2～11歳の少年少女が登録され、スクリーニング後、509名の被験者が無作為に割り付けられた。 ビラスチン10 mg経口分散錠（n = 260）またはプラセボ（n = 249）を1日1回、朝、絶食下で12週間投与した。 主要解析変数は、試験期間中に治療上有害な事象（TEAE）が発生しなかった各治療群の小児の割合とした。 また、副次評価項目として、小児睡眠調査票（Pediatric Sleep Questionnaire: PSQ）による傾眠・鎮静の評価も行いました。 集団全体および年齢別サブグループにおける有害事象および関連する有害事象の発生率について、治療群間で統計的に有意な差は認められませんでした。 関連する有害事象の大部分は軽度から中等度の強さであった。 ビラスチン10mg群およびプラセボ群のいずれにおいても、ベースラインから12週目にかけて傾眠/鎮静のPSQスコアがわずかに減少した（図2）。 総スコアおよび各領域のスコアにおける群間差は統計学的に有意ではなかった（図2）。 2
（28から許可を得て転載）
小児睡眠質問票の4領域のグローバルスコアによるベースライン（D0）から12週（W12）までの傾眠/鎮静の評価。 睡眠関連呼吸障害（SRBD）、日中の眠気、いびき、不注意
子供の非鎮静プロファイルの関連性
1500人の子供の一般集団サンプルにおける過度の日中の眠気（EDS）と関連する学習、注意／多動、行動の問題は主にアレルギーなどの付随する病気の症状であり、客観的に悪い睡眠の結果だけではないことがわかっていました。 実際、アレルギーの症状は認知機能に有害な影響を与えることがあります . 現在のガイドラインで推奨されている蕁麻疹の治療は、症状の長期的なコントロールと患者の幸福を目的としています。 4064>
蕁麻疹の治療そのものが、日常生活や学校の成績に支障をきたさないようにする必要があります。 したがって、CUは症状の継続的なコントロールまで治療することが非常に重要であり、この年齢層では非鎮静性抗ヒスタミン薬を使用することが重要である。 第一世代の抗ヒスタミン剤は鎮静作用が強く、また第二世代の薬剤も覚醒度や注意力に悪影響を及ぼす可能性があります。 ビラスチンは、薬理学的データから示唆されているように、傾眠を誘発するリスクが非常に低く、成人および小児の臨床試験で実証されているため、この薬剤は学校に通う小児の治療に適している
学習、気分、QOLに大きな悪影響を与えるため、治療によって眠気を誘発してはいけない。 この問題の関連性を、イタリアの小学生コホートで徹底的に調査しました。 午前中以降、眠気の増加に伴って複合課題の成績が有意に悪化し、すべての地点で主観的な眠気と複合課題の成績の間に有意な相関が認められた。 前述したように、Calhounらは、6〜12歳の一般集団を対象に、EDSと親が報告する学習障害、注意/多動性障害、行動障害との関連について報告している。 子どもたちは、9時間の睡眠ポリグラフ、包括的な神経認知テスト、および親の評価尺度を受けた。 その結果、EDSは学童期の子どもの注意力（集中力、傾聴力、散漫さなど）および活動レベル（過活動など）に障害を与え、この影響は保護者が検出・報告できるほど大きいことが示唆された。 EDSを発症した子どもを持つ保護者の57％が学習上の問題を報告しており、眠いほど学習困難、学業の不完全・乱れ、低成績、読み・書き・算数の問題などのリスクが高いことが示唆された。 これは、これまでの報告と一致していた .
学習や注意/多動性の問題に加えて、行動の問題（例えば、過敏性や攻撃性）がEDSと関連していた .
最後に、CUとその治療の両方が傾眠を誘発し、この効果は学習や認知活動を阻害する可能性があると考えられる。 ビラスチンは、成人におけるデータに基づいて、CUを持つ小児を長期間治療し、症状をコントロールすることが許可されました。 また、安全性プロファイルが優れていることから、小児の学業成績、認知活動、行動にも良好な影響を与えることが期待されます
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