December 28, 2020, by NCI Staff
A MRI image of brain tumor with major swelling around it.
脳腫瘍の症状（脳内液の蓄積など）を管理するためのステロイドの使用は、これらの腫瘍に対する免疫療法薬の効果を制限する可能性があることが、新しい研究で示唆されています。
免疫チェックポイント阻害剤として知られる免疫療法薬は、メラノーマや肺癌など特定の種類のがんの一部の患者に有効であったと言われています。 しかし、これらの薬剤は一般的に、最も一般的な脳腫瘍である膠芽腫を含む脳腫瘍に対しては有効ではありませんでした。
いくつかの研究では、脳腫瘍の症状を治療するためにステロイドのデキサメタゾンを使用すると、膠芽腫の治療のための免疫療法薬の効果が阻害される可能性があることが示唆されています。 今回の研究は、このエビデンスを追加するものです。
研究者らは、膠芽腫の2つの異なるマウスモデルを用いて、ステロイドと免疫療法を受けたマウスは、免疫療法のみを受けたマウスほど長く生きられないことを発見し、Clinical Cancer Research誌11月25日に報告しました。
ダナファーバーがん研究所での臨床試験または同情的使用に基づいて免疫チェックポイント阻害剤を受けた膠芽腫患者163人のデータを分析しても、同様の結果が出ています。 デキサメタゾンの使用は、生存期間の短縮と関連していたのです。
「ステロイドには潜在的な副作用があることは分かっていますが、今回の結果は、腫瘍に対する身体の免疫反応を低下させるという点で有害な影響もあることを示唆しています」と、David Reardon医学博士は述べています。
「今回の結果は、免疫療法を受けている膠芽腫患者におけるステロイドの使用は非常に慎重に行う必要があることを示しています」と、Reardon医師は述べています。 「そのような患者には、最低量のデキサメタゾンを可能な限り短期間投与することをお勧めします。
デキサメタゾンと脳腫瘍
デキサメタゾンは頭痛や脱力感など脳腫瘍に伴う症状の管理に非常に有効な薬剤であると、Reardon博士は指摘しています。 これは、炎症を抑える免疫抑制剤でもある。 「デキサメタゾンは、脳内の炎症反応を効果的に減少させ、患者を助けることができる唯一のステロイドです」と彼は言った。
患者さんの中には、脳の炎症を防ぐためにデキサメタゾンを投与され、いつまでも薬を飲み続けている方もいらっしゃいます。
「この研究は、がん患者の治療に用いる薬が免疫系にどのような影響を与えるかを理解することの重要性を強調しています」と、この研究に参加していないNIH神経腫瘍学部門の研究者、寺部正樹博士は述べています。
デキサメタゾンによる治療の結果、免疫系が抑制された場合、”がんに対する免疫反応を促進するように設計された薬剤で患者を治療しても効果はないでしょう。”と寺部博士は続けました。
マウスでもヒトでも、ステロイドは免疫反応を鈍らせる
この研究では、研究者は、免疫療法に反応する傾向のあるマウスと反応しない傾向のあるマウスの2種類の膠芽腫モデルを使いました。 2番目のモデルは、ヒトにおける膠芽腫の挙動をより正確に表していると、研究著者らは述べている。
しかし研究者らは、免疫療法に反応しやすい脳腫瘍のマウスにおいても、ステロイドが免疫療法への反応を低下させるかどうかを確かめたかったと、Reardon博士は説明した。 あるマウスにはデキサメタゾンと免疫療法を、他のマウスには免疫療法を単独で行ったところ、答えは「イエス」であることが判明した。
また、放射線療法は膠芽腫の標準的な治療法であるため、研究者らは両方のマウスモデルに対して放射線と免疫療法を施した。 これらのマウスのうち、デキサメタゾンの使用は生存率の低下と関連しているように思われた。
マウスでの研究に加え、研究者らは、ダナファーバーで免疫療法を受けた膠芽腫患者163人のデータを分析し、どの要因が患者の転帰と関連しているのかを調べました。 これらの患者のおよそ3分の1は、デキサメタゾンも投与されていた。
研究者らは、ステロイドの使用、治療開始時の腫瘍の大きさ、新規診断か再発か、年齢など、さまざまな要因を分析した。 これらの因子のうち、ステロイドの使用は患者の転帰と最も強く関連していたことが、研究者らによって明らかにされた。
「デキサメタゾンの使用は全生存に対する最も強い負の危険因子であった」とReardon博士は述べた。 彼は、この知見は前向きな臨床試験で確認する必要があると警告した。
生物学的メカニズムの可能性
膠芽腫はさまざまな手段で免疫系による検出を回避することができると、Reardon博士は指摘した。 「もし、デキサメタゾンがさらに免疫系を障害するならば、この薬で患者を治療することは、我々自身の足を撃つことになるであろう。
デキサメタゾンが腫瘍に対する免疫反応をどのように損なうかを説明できる潜在的な生物学的メカニズムを特定するために、研究者達は、腫瘍に対する免疫反応に重要なT細胞という免疫細胞に焦点を当てました。
両方のモデルマウスにデキサメタゾンを投与したところ、動物内のT細胞の数が減少したのです。 「もし、腫瘍に対して免疫反応を起こすこれらのT細胞が少なければ、免疫系が腫瘍を攻撃して患者に治療効果をもたらすことが難しくなります」と、Reardon博士は述べています。
マウス研究では、デキサメタゾンがT細胞の免疫反応生成能力を損なう可能性も指摘された。 「ステロイドはT細胞応答の量と質の両方に影響を与えるかもしれない」とReardon博士は指摘した。
関連する知見-ステロイドがT細胞の発達に影響を与える可能性がある-は、NIH神経腫瘍学部門の主任であるMark Gilbert医学博士が主導した2018年の研究において報告されました。 免疫療法の前にステロイドを投与することは、「抗腫瘍反応の生成を鈍らせるかもしれない」と、これらの研究者は結論付けました。”
今後の課題
新しい研究は、「神経腫瘍学の分野にとって重要で、将来の脳腫瘍免疫療法試験のデザインに大いに必要な変化をもたらすかもしれない」とGilbert博士は述べています。”
これらの研究により、治療経過中のベストタイミングでステロイドを投与することを決定できるかもしれません。 Reardon博士は、免疫反応が起こるまでステロイドを投与するのを待ったほうがよいという場合もあるかもしれないと指摘したが、さらに研究が必要であると付け加えている。
もう一つの課題は、免疫反応に影響を与えない、脳の炎症に対する代替治療法を開発することであろう。 「私たちの研究の主なメッセージの1つは、免疫反応に影響を与えない、患者の症状を管理する新しい方法が必要だということです」と、Reardon博士は述べました。