Introduction
Microbial keratitis (MK) は、白血球による間質の浸潤と間質の崩壊を伴う角膜の上皮欠損で、眼表面の保護機構の1つが破壊されると発生する。 視力低下を防ぐためには、迅速かつ適切な管理と抗生物質による治療が必要な、視力を脅かす疾患である。 緑膿菌によるMKは、一般的にコンタクトレンズ装用と関連しています（表1）。1-21 微生物性角膜炎の素因となる危険因子は、地理的な場所によって異なり、コンタクトレンズ装用の浸透度によって異なる可能性があります。 この違いは、異なる集団におけるサイトカイン遺伝子の一塩基多型（SNPs）の発生率とも関連している可能性があります。 最近、インターロイキン（IL）-10の遺伝子におけるSNPsが、MKの重症度および素因と関連している22。発展途上国では、眼の外傷が主要な危険因子である可能性があるが23、先進国では、コンタクトレンズの着用がしばしば最も重要な危険因子である24。マレーシアの研究では、緑膿菌は土壌、水、植生にもよく生息しているので、ある地域では植生関連の角膜損傷後の主要病原菌であるかもしれないと示唆されている15。
表1
Percent of microbial keratitis cases associated with contact lens wear
| Geographical location | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| 北米 | USA1 | 55 | |||
| 26.5 | |||||
| 南米 | ブラジル3 | 12.8 | |||
| 欧州 | UK4 | 31 | |||
| 32 | |||||
| 30.3 | |||||
| アイルランド7 | 41.1 | ||||
| オランダ8 | 39.0 | 32.1 | |||
| トルコ9 | 3.2 | ||||
| 46.1 | |||||
| インド亜大陸 | インド11 | 17.14 | |||
| 8.2 | |||||
| アジア | 日本13 | 54・・・・・・・・・・・・・・・・・ | インド5 | ||
| 0 | |||||
| 21 | |||||
| 18.6 | |||||
| 32.4 | |||||
| オーストリア | ニュージーランド19 | 29.4 | |||
| 21.0 | 21.0 | ||||
| オーストラリア21 | 21 |
コンタクトレンズ関連微生物角膜炎の発生率は過去20年間推定されています。 日装用（毎晩レンズを外し、翌日再装用する前に消毒液に入れる）のコンタクトレンズ装用者は1/2500、連続装用または長時間装用（24時間レンズを装用し、一晩中レンズのまま眠る）の場合は1/500とほぼ一定しています。25 現在、レンズ装用者は 2 週間または 1 か月の装用でレンズを廃棄するのが一般的である25。 北米の研究では、すべての潰瘍性角膜炎の発生率は10,000人年当たり2.76（95%信頼区間：2.46-3.09）でしたが、コンタクトレンズ関連角膜炎の発生率は10,000人年当たり13.04（95% CI：11.13-15.17 ）で、コンタクトレンズ非装着者と比較して調整済み相対リスクは 9.31（7.42-11.7; P < 0.001 ）でした1。 別の研究では、米国における MK の発生率は 10,000 人/年あたり 1.1 人とされていますが24 、別の研究では、ネパールにおける発生率は 10,000 人/年あたり 79.9 人とされています23。 26 中東から角膜炎のために避難してきたイギリスの軍隊の研究では、1 万人あたり 35 人の MK の発生率（74% はソフトコンタクトレンズ着用と関連）が示されました27
Pseudomonas 種（P. aeruginosa が最も多い）に起因する微生物角膜炎の症例の割合は、異なる地域の表 2 で示されています1。-13,15-18,28-44 緑膿菌/Pseudomonas sp.が通常主要な原因菌である一方、温帯ではグラム陽性菌の原因率が高く、角膜炎の侵襲性が低い傾向がある44。 ほとんどの研究において、MK の症例からは通常、緑膿菌が単培養で分離されるが、タイの研究では、緑膿菌に起因する MK 症例の 46% において、Escherichia coli、 Acinetobacter calcoaceticus、 Klebsiella pneumoniae、 Serratia marcescens、 Enterobacter sp. など他のグラム陰性細菌も培養されることが示されている16。 しかし、コンタクトレンズ関連 MK において常に緑膿菌が優位に立っているというわけでもない。 例えば、ニュージーランドのウェリントンにおける研究では、MK 症例の 29.4% がコンタクトレンズ装用に関連していたにもかかわらず、緑膿菌の培養は報告されていません。19 分離されたグラム陰性菌は Moraxella sp.が最も多く（全菌種中 12.5%）19 、MK 擦り傷からの Moraxella sp. の優位性は、ニュージーランドのクライストチャーチでの研究からも報告されています45。 オーストラリアでは、緑膿菌コンタクトレンズ微生物角膜炎（CLMK）の発生率は、温帯地域に比べて熱帯地域で高く、一方、Serratia marcescens CLMK の発生率は温帯地域で高くなっています44。
Table 2
Frequency of Pseudomonas sp. as a causative agent of microbial keratitis in different geographical regions
| 地域 | Country | Frequency (%)of Pseudomonas sp. 全MK分離株の合計として | |||
|---|---|---|---|---|---|
| 北米 | USA1 | 0 | |||
| USA2 | 20.2 | ||||
| 南米 | ブラジル3 | 12 | |||
| ブラジル28 | 12（うち41％はP.M.A.によるもの。 aeruginosa） | ||||
| ヨーロッパ | UK29 | 6件（1995-1998年）。 15名（2004年～2007年） | |||
| uk4 | 12 | ||||
| uk5 | 21 | ||||
| 28名です。5（緑膿菌による全症例の24.3％） | |||||
| 20.9 | |||||
| アイルランド7 | 33.3 （56.2 of CLMK） | ||||
| オランダ8 | 22.4 | ||||
| トルコ9 | 6.6 (Pseudomonas sp.) | ||||
| イタリア10 | 72.0 of CLMK) | 72.2 | |||
| 中東 | イラク31 | 42（Pseudomonas属菌によるコンタクトレンズに関するものの100%） | |||
| バーレーン王国32 | 54 (P. Pseudomonas属菌によるコンタクトレンズに関するものの95%)。 aeruginosa）＜5548＞＜7160＞＜7463＞＜3390＞＜5548＞＜3390＞Various27 （主にイラク）＜5548＞＜3390＞71＜5548＞＜7160＞＜7463＞＜3390＞＜5548＞＜3390＞Oman33＜5548＞＜3390＞28.8（すべてCLMK） | ||||
| アフリカ | シエラレオネ34 | 40 | |||
| 22.4 | |||||
| インド亜大陸 | インド36 | 71（CLMKのケースのみ調査、すべてのPseudomonas種はP. aeruginosa） | |||
| 52 | |||||
| 1 | |||||
| 24.P.A.A.S.S.S.A.S.S.S.S.S.S.S.A.S.S.S.S.S.S.A.S.S.4 | |||||
| アジア | 日本38 | 2.日本 | 2.8 | ||
| 20 | |||||
| 日本13 | 1 | ||||
| タイ16 | 59 | ||||
| タイ17 | 55 | ||||
| マレーシア15 | 58.6 | ||||
| 香港39 | CLMK | ||||
| 中国40 | 20.9 (85.7 of culture proven).07 | ||||
| 台湾41 | 47 | ||||
| オーストラリア | ニュージーランド42 | 3.4（すべてP. aeruginosa） | |||
| オーストラリア43 | 8 | ||||
| オーストラリア21 | 17（55% of these caused by P. aeruginosa）。 aeruginosa） | ||||
| オーストラリア44 | 35（CLMK；49.2 of culture proven cases） |
MKの臨床転帰の決定因子には、潰瘍の辺縁からの距離、最初に使用した抗菌薬の最小阻害濃度（MIC）や併用療法の場合は最低MICが含まれます5。 インドとアメリカから参加した大規模な多施設間臨 床試験によると、緑膿菌性潰瘍は他の細菌性潰瘍の患者 よりも視力が有意に悪かったが、興味深いことに、3ヶ月 間の最高視力補正視力は他の細菌性潰瘍の患者よりも有意 に改善した46。Pseudomonas sp.は、しばしば最も大きな潰瘍と関連している。5
理想的には、特に抗生物質耐性微生物の分離が増加する可能性があるため、MK と推定されるすべての症例を微生物調査のために削り取るべきである。 しかし、潰瘍が小さいことが多いため、採取できる材料が比較的少ないことを念頭に置く必要がある。 角膜擦過傷は、外科用刃物（例：Bard-Parker blade #15）、木村式ヘラ、21ゲージディスポ針で採取し、チョコレート寒天培地、羊血培地、チオグリコール酸培地に接種し、35℃で培養しておく。 サブロー寒天培地も使用し、25℃に保つことで菌の増殖が促進される。 また、非栄養素寒天培地や脳心筋梗塞用ブロスに接種することもある。 小さな病変（2.0 mm2 未満）の掻爬は、おそらく無意味であり、そのような病変を持つ患者には経験的治療を行うことができる。 擦り傷は微生物培養のために送るだけでなく、顕微鏡用スライドに塗抹してグラム染色（真菌性角膜炎が疑われる場合は水酸化カリウム染色）で検査する必要がある。 しかし、材料が少量であることが多いので、グラム染色だけでなく、細菌や真菌の寒天培地での培養が最もよく行われる。 抗生物質治療に対する臨床的反応のモニタリングには、次の臨床パラメータが有用である：間質浸潤の周囲の鈍化、間質浸潤の密度の低下、間質浮腫および内皮炎症プラークの減少、前房炎症の減少、再上皮化、角膜菲薄化の停止などである。
異なる地域で使用されている治療法を表3に示す。シプロフロキサシン（0.3％、または他のフルオロキノロン）の単剤療法が一般的に使用されている。 31 ゲンタマイシン1.5％とセフロキシム5％という2種類の強化抗生物質製剤の組み合わせは、角膜潰瘍を引き起こす一般的な細菌病原体のほぼ全範囲をカバーする。 無作為化比較試験により、フルオロキノロン系抗菌薬の単独療法は、併用療法と比較して非劣性であり、副作用も少ないことが証明されている50,51。 イランの研究では、分離株の抗生物質感受性に基づいて、初期治療としてセフタジジムとアミカシンまたはセフタジジムとシプロフロキサシンの同時使用が推奨されており、すべての緑膿菌分離株がクロラムフェニコール、トリメトプリム、バンコマイシン、セファゾリンに耐性があったため、同国の経験的抗生物質レジメンにはおそらくこれらの抗生物質は含めないほうがよいだろう47。 台湾のデータ41 では、緑膿菌に対してシプロフロキサシンがセファゾリンとゲンタマイシンの併用よりも統計的に有意に有効であることが示されています。 培養結果が得られる前に治療が開始されることが多いが、日本の研究では培養結果に基づいて抗菌薬を選択した方が治療成績が良好であったことから、培養試験の重要性が再認識されている18。
Table 3
Pseudomonas keratitisの治療に最もよく用いられる局所抗菌療法（地域別）
| Geographical region | Country | Antibiotics commonly prescribed |
|---|---|---|
| ヨーロッパ | オランダ8 | |
| アイルランド9 | セフタジジム、バンコマイシン。 ofloxacin | |
| UK4 | Ciprofloxacin | |
| Ciprofloxacin or ofloxacin (84% monotherapy; 9%併用療法） | ||
| 中東 | イラク31 | シプロフロキサシン |
| イラン47 | 強化セフタジジム、バンコマイシンの併用療法。 ciprofloxacin for small (<2 mm) ulcers | |
| インド亜大陸 | India12 | セファゾリン（強化）。 トブラマイシン（感度分析および臨床反応に応じて変更） |
| アジア | 香港39 | レボフロキサシンまたはゲンタマイシン単剤療法。 強化ゲンタマイシン |
| タイ16 | 強化抗生物質（ゲンタマイシンまたはアミカシンまたはセフタジジムおよび/またはセファゾリン）。 シプロフロキサシンおよび/またはトブラマイシン | |
| オーストラリア | ニュージーランド48 | |
| ニュージーランド42 | 強化セフロキシム、トブラマイシン；スクレープの結果、トブラマイシンに耐性のグラム陰性菌が認められた場合のシプロフロキサシン | |
| オーストラリア49 | フルオロキノロンの単剤療法。 ceftazidime/gentamicin |
抗生物質とステロイドの併用は、動物試験でトブラマイシンとデキサメタゾンの併用が安全で、臨床スコアの低下と角膜の細菌数の減少をもたらすことが示されたものの、長年の論争の種でした53。 しかし、インドと米国の被験者を対象とした最近の大規模多施設臨床試験では、モキシフロキサシンとリン酸プレドニゾロンの併用は、全体的な臨床結果を改善しないことが判明した46。
地域別の抗生物質に対する緑膿菌の感受性を表4.2、7、8、16、20、21、28-31、35、37、40-42、47、54に示す。一般的に緑膿菌はフルオロキノロンに感受性であるが、マルチ耐性菌の報告もある。 例えばオーストラリアでは、シプロフロキサシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシンに耐性を示し、セフタジジム、イミペネム、メロペネム、チメンティンに感受性を示すなど、多剤耐性株が報告されています55。 緑膿菌に対する異なるクラスの抗生物質の相乗効果を検討した最近のデータでは、メロペネムとシプロフロキサシンの組み合わせが緑膿菌に対して最も低い平均分画阻害濃度（つまり最高の相乗効果）を示すことが示されています。 その結果、90％の菌株が相加効果または相乗効果を示し56、より耐性の高い菌株に対する有望な治療法となりうることが示された
Table 4
Pseudomonas sp. の抗生物質感受性
| Pseudomonas type | Country | 抗生物質に感受性を示す株の比率 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| シプロフロキサシン | ゲンタマイシン | セファロスポリン | トブラマイシン | クロラムフェニコール | |||||||
| P.A.S.A.・・・・・・・・・・・。 aeruginosa | USA2 | 100（レボフロキサシン＝100） | 93.7a | ND | 93.7a | 93.7a | ND | ||||
| P. aeruginosa | Brazil28 | 100（オブロキサシン＝100；ガチフロキサシン＝100） | 97 | ND | 100 | ND＜5548＞ | |||||
| Pseudomonas sp. | ブラジル54 | 95（オフロキサシン＝95、ガチフロキサシン＝95） | ND | ND | ND | ||||||
シュードモナス属菌| アイルランド7 |
100（オフロキサシン＝100） |
100 |
73（セフォタキシム）；100（セフタジジム）；18（セフロキシム） |
ND |
ND＜5548＞ |
|
|||||
| P.を検出。 aeruginosa | UK30 | 98.6 (レボフロキサシン=99.3、モキシフロキサシン=100) | 96.0 (レボフロキサシン=99.1、モキシフロキサシン=100)4 | 99.3 (セフタジジム) | ND | ||||||
| シュードモナス属菌(Pseudomonas sp.) | ND | 99. | UK29 | 100 | 100 (1995-1998); 0 (2004-2007) (セフロキシム) | ND | |||||
| P. aeruginosa | オランダ8 | 100 | ND | ND | |||||||
| Pseudomonas sp. | イラク31 | 62 | 55 | 2（セファゾリン） | ND | 0 | |||||
| P.シュードモナス sp. aeruginosa | イラン47 | 100 | 93 | 0（cefalozin）; 100（ceftazidime） | ND | 3 | |||||
| インド37 | 85（ノルフロキサシン＝82；オフロキサシン＝87；ガチフロキサシン＝88． moxifloxacin = 79) | 33 | 0 (cefalozin); 64 (cephotaxime); 80 (cetazidime) | 30 | 60 | ||||||
| P. aeruginosa | Nigeria35,b | 90 (ofloxacin = 80) | 90 | 20 (cephalexin) | ND | 10 | |||||
| P. aeruginosa | Taiwan41 | 99 | 91 | 99 (ceftazidime) | ND | ||||||
| P. aeruginosa | Thailand16 | 100（オブロキサシンのデータ） | 100 | 100（ceftazidime） | ND | ||||||
| Pseudomonas sp. | 中国40 | 76（オフロキサシン＝89、レボフロキサシン＝96） | ND | 87 | ND | ||||||
| New Zealand42 | 99c | ND | 99.7 (cefuroxime) | 100 | ND | ||||||
| P..P. aeruginosa | Australia20 | 100 | ND | 100 | |||||||
| P. aeruginosa | Australia21 | 100 | 100（ceftazidime or cefotaxime） | ND | |||||||
Notes:
Abbreviations: 表 3 と表 44 を比較すると、イラクではシプロフロキサシンが MK の治療に最もよく処方される抗生物質ですが、62% の Pseudomonas sp.にしか感性がないことがわかります。 同様にインドでは、トブラマイシンは最も一般的に処方される抗生物質の1つであるが、Pseudomonas属菌の30％のみが感受性であった。 これは、他の地域で最もよく処方される治療薬が9064>95%の有効性を示すのとは異なります。 局所的に適用される抗生物質に対する感受性や耐性の真のカットオフポイントはありませんが、緑膿菌の明らかな耐性株が多く存在する国では、MK の臨床結果を非常に注意深く観察することが重要でしょう。 本疾患の治療にはフルオロキノロン系薬剤の単剤投与か強化アミノグリコシド系薬剤の投与が最も一般的である。 コンタクトレンズによって誘発された MK から分離された緑膿菌の株は、一般的にこれらの抗生物質に依然として感受性がありますが、感受性には地理的な違いがあるため、治療法を推奨する際に考慮する必要があります
。