DISCUSSION
ホスフェニトインのローディング投与を受けた成人患者の解析において、肥満患者と非肥満患者で同様の転帰が観察された。 AE発生率は両群で同等であったが，眼振は非肥満群でより多く発生した。 肥満の患者ではVdが増加するため、体重に応じた等量投与ではホスフェニトインはより大きな体積に分配される。 FosphenytoinはPhenytoinよりも親水性が高いため、血清中に容易に分布する。 これらの違いが、非肥満群でより多くの眼振が観察されることにつながったと推測される。 また、AED負荷量の追加投与は両群で同様であった。
徐脈、運動失調、眼振はホスフェニトイン投与後に観察されるAEである。12、24 低血圧はAED負荷投与後に起こり、患者に悪い影響を与える可能性がある。 ある研究では、ホスフェニトインの負荷投与は、レベチラセタムの静脈内負荷投与を受けた患者と比較して、収縮期血圧（BP）、拡張期血圧、平均動脈圧の有意な低下と関連していた25。 投与速度は、特に肝疾患や腎疾患のある患者、低アルブミン血症の患者において、輸液速度が速いほど、より頻繁に起こるAEと関連することがあります。 また、ほとんどの患者において、ホスフェニトインの負荷投与は点滴静注ではなく、緩徐な点滴静注で行われた。 一過性の知覚異常とそう痒症は、投与速度とは無関係に、フェニトインの静脈内投与よりもホスフェニトインの負荷投与でより一般的に報告されている14、26、27。 また、フェニトインの静脈内投与に伴う重大かつ稀な有害反応である紫色の手袋症候群の報告もありませんでした。 重症患者は、腎機能、体液状態、アルブミン貯蔵量、その他の血行動態パラメータの身体的変化により、薬物有害事象を起こしやすい可能性もある。 重症患者は、通常、それ自体が血行動態パラメータに影響を及ぼすより多くの薬剤に曝される。 30,31
CYP1A2、2C9、2C19、2D6による代謝が広範囲に及ぶ薬剤の代謝および排泄は、肥満患者において増加すると考えられる。 ある研究では、フェニトインの排泄は非肥満患者と比較して肥満患者で増加した19。フォスフェニトインは、CYP2C9と2C19で大きく代謝されるため、肥満者と非肥満者でクリアランス速度が異なることが示されている32、33
薬のクリアランスは、肥満ではなく人間の生理学によって決まることが多いとされている。 肥満は腎機能に悪影響を及ぼす高血圧や2型糖尿病などの複数の内科的合併症を伴うため、薬物クリアランスの変化は予測不可能です。 標準的な計算式で腎機能を計算すると、肥満の場合、CrClを過大評価することが多い
肥満が薬の薬物動態に及ぼす影響については、結論に達しないエビデンスが存在します。 20,34,-36肥満者ではVdが大きく変化し、これらの薬剤の臨床効果を評価することは困難である37。Vdは、急速な発現を要する薬剤および親油性の高い薬剤において、より臨床的に重要であると思われる。 分布容積はまた、組織やタンパク質との結合にも影響される。 ホスフェニトインは水溶性で、アルブミンと93～98％結合することから、重症患者集団では、これらが懸念される。
我々の研究には、多くの長所がある。 肥満患者におけるホスフェニトイン負荷の安全性と有効性に関するデータは少なく、数例の報告にとどまっている。 本研究は，肥満患者におけるfosphenytoinの負荷投与に関する文献に追加情報を提供するものである。 本研究は、ホスフェニトインを投与されている成人患者の大規模な異種集団を対象に、異なるBMIの人々を比較して転帰を評価した数少ない研究の1つです。 同様の研究が、ホスフェニトイン負荷投与を受けた2～19歳の小児患者コホートに対して行われた38。これらの知見では、体格はその後の血清ホスフェニトイン濃度を決定する大きな要因とはなっていない。 本研究の患者の大部分は、BMIに関係なく、24時間後の血清中ホスフェニトイン濃度が治療レベルに達していた。 観察されたAEは、ホスフェニトインの安全性を評価した他の試験と同様であった。 SE患者に対するホスフェニトインの推奨負荷量は20 mg/kgである。13,39我々の研究の患者は中央値で19 mg/kgの負荷量を受けた。 この研究の結果は、ホスフェニトイン投与に関する1施設の臨床実践を反映したものである。 他の施設では異なる慣習がある可能性がある。 一部の患者は医療記録（身長や体重など）が完全でなかったため、研究対象から除外された。 他の患者は、完全な臨床検査評価がなく（例えば、251人の患者は血清アルブミン値を持っていなかった）、治療値超の発生率に影響を与えた可能性がある。 ローディング投与後24時間以内に血清フェニトイン値を確認できなかった患者（n = 449）を除外した。 継続的な発作活動を直接モニタリングすることが有効性の最も正確な指標となるが、本研究のレトロスペクティブな性格上、これらのデータは得られなかった。したがって、血清薬物濃度ではなく、反復投与量を有効性の指標とした。 AEDの反復投与を有効性の代用指標とすることは、SE患者を直接的に反映し、試験群全体の有効性を反映することは少ないと考えられる。 また、眼振や運動失調が見落とされたり、単に記録されなかった可能性もあり、これらの副作用の発生率を過小評価する可能性があります。
世界的に肥満の割合が増え続ける中、臨床医はあらゆる年齢や体型において、身体がどのように薬を代謝しているかを知り理解する責任を担っています。 肥満の人への投薬については予備的なデータがありますが、私たちは、薬物分布効果を考慮した経験的な用量調整を行わず、標準的な体重ベースの投薬でホスフェニトインを投与する現在の管理は、臨床的に関連するAEやアウトカムに影響を与えないことを発見しました
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