Commentary Biological Psychiatry
大うつ病性障害（MDD）と海馬体積の関係を調べる研究は、長い間、鶏と卵の問題に取り組んできた。 健常対照者と比較してMDD患者の海馬体積が小さいという最初の報告が発表されて以来（1）、文献上では何百もの研究が行われ、その大半はMDDで海馬体積が小さいことを認めているが、すべてではない（2）。 しかし、因果関係のありそうな矢印の方向は未解決のままです。 海馬体積の減少につながるMDDのエピソードの役割を支持する研究では、生涯うつ病の累積期間、再発エピソードの総数、うつ病発症年齢の早さが海馬体積の減少と関連していることが明らかにされている(2,3)。 一方、因果関係の矢印が反対方向を向いていることを裏付ける証拠もあります。 うつ病の病因における海馬の構造的障害の役割を支持する研究では、海馬が小さいほど臨床転帰が悪いことが予測され、双子研究において海馬を含む脳構造への遺伝的影響が確認されています(4)。
MDDと海馬の体積が小さいことの関係については、神経毒性仮説（5）があり、グルココルチコイドに長期間さらされると神経細胞の障害に対する感受性が高まり、それによって毒性チャレンジや通常の消耗による損傷の割合が増加すると示唆されている。 この仮説によれば、海馬体積の減少は、長年のうつ病、PTSD、慢性的なストレスによる累積的なプロセスである。 海馬の体積減少には、HPA軸の異常のほかにも、ストレスによる神経栄養因子、特にBDNFの減少や、ストレスによる神経新生の減少などの生物学的異常があることが、最近明らかになった。 前臨床試験において、いくつかのストレスは海馬のBDNFシグナルを減少させるが、抗うつ薬の慢性投与はBDNFシグナルを増加させることがわかった(6)。 うつ病患者の死後海馬でも、血清BDNF濃度と同様な変化が観察されているが、これについてはまだ議論の余地がある。 もう一つの重要な可塑性の源泉は、成体海馬の神経新生の誘導またはダウンレギュレーションで、海馬顆下帯の神経前駆細胞が分裂して新しいニューロンを形成し、歯状回に分化・統合される(7)。 これらの追加的なメカニズムは、グルココルチコイドの神経毒性と相加的あるいは相乗的であると考えられ、これらの効果には重要な発達上の窓があるように思われる(8)。 神経毒性仮説が提唱された当時は、BDNFや神経新生に対するストレスの影響は報告されておらず、ストレスによる神経毒性と海馬の容積減少の関係を単純化しすぎる傾向が文献に残っている。 この関係の代替説明として、神経毒性仮説とは対照的に、成人海馬体積の減少はMDD、PTSD、慢性ストレスへの累積暴露によるものではなく、遺伝やストレスへの早期暴露により誘発されるストレス関連障害の既存の危険因子であるとする脆弱性仮説がある（9）。
今回、Biological Psychiatry誌に掲載されたGerritsenらの報告（10）は、うつ病と海馬体積の減少の関連にHPA軸機能の調節異常が関与していることを検討したものである。 この報告はいくつかの点で注目に値する。 この報告は、うつ病における海馬および内腸皮質の体積を調査するために、これまでで最大のサンプル（n = 636）を使用した。 サンプルは、早期発症（<50歳）うつ病（EOD）と後期発症（>50歳）うつ病（LOD）にサブ分類された、よく特徴付けられた後期発症うつ病（LLD）患者から構成されている。 また、サンプルは、現在のうつ病患者（過去1年以内にうつ病になったことがあると定義）、寛解したうつ病患者、うつ病になったことがない患者にも分けられた。 海馬と内膜皮質の構造的差異を調べるという拡張は、うつ病の調査において一緒に調べられることはほとんどなく、新しい試みです。 最も重要なことは、後期高齢者うつ病の結果から、MDDと海馬の体積の関係は、これまでの研究で指摘されてきたよりもさらに複雑であることが明らかになったことです。 本研究では、1回以上のうつ病のエピソードは、海馬の体積が小さくなることと関連していたが、嗅内皮質の体積は関連していなかった。 早期発症のうつ病は、海馬の体積が小さいが、嗅内皮質の体積は小さくなかったが、LODは嗅内皮質の体積が小さいが、海馬の体積は小さくないという関係があった。 海馬体積の縮小はHPA異常とは関連しなかった。
うつ病のエピソードが1回以上ある参加者とEODの参加者が海馬体積が小さいという発見は，MDD，特にうつ病エピソードの数が多い参加者で，複数のうつ病エピソードを経験したであろうEODの高齢者で予想される海馬の体積異常が確認されている多くの研究とも一致するものである。 LOD群では内腸皮質の容積が小さいという発見は興味深い。この領域は、前臨床アルツハイマー病で最初に容積減少を示す領域の一つだからである（11）。 アミロイド仮説は、脳内アミロイドの蓄積が下流の事象のカスケードを引き起こし、最終的に細胞死と脳の萎縮をもたらすとするものである。 認知機能が正常な人の場合、60-69歳で19％、70-79歳で25％、80-89歳で30％と、年齢に応じてアミロイド結合異常のリスクが増加する(12)。 被験者の平均年齢（62±9歳）を考えると、約20％がアミロイド結合の上昇を示すと予想され、おそらく前臨床アルツハイマー病を示唆していると思われる（12）。
さらに，高齢のうつ病患者では，いくつかの研究でADのリスク増加が認められており，うつ病がADの危険因子であるという可能性について，その分野でかなりの議論がなされてきた。 しかし，これらの研究はほとんどすべて横断的なものであった。 最近、MDDがその後のADの有意な危険因子であることを明らかにした、サンプル数の多い2つの前向き研究がある（13,14）。 これらの研究では、被験者を10年以上にわたって追跡し、うつ病エピソードと認知症発症の両方を明らかにしたため、因果関係を明らかにすることができた。 Gerritsenらの研究には、うつ病の既往や現在のうつ病に加え、前臨床ADを発症していたために内嗅皮質の体積減少を起こした参加者がある程度含まれていると思われる。 初期および軽度のADは、通常は抑制的である海馬の負のフィードバックループの障害により、コルチゾールレベルを上昇させることが知られている（5）。 このことは、うつ病患者全体ではコルチゾールレベルや海馬体積との関係に差がなかったのに対し、LODのみで異常に高いコルチゾールレベルが認められたことの説明に役立つと思われる。 LOD患者の大部分は、前臨床AD病変を持たず、内嗅皮質の容積も小さくないことに注意すべきである。 MDDにおけるHPA軸の活動と海馬の体積との関係がないという全体的な所見は，著者らが指摘するように，研究の横断的なデザインによって制限されている。 一般に，HPAの異常はうつ病エピソード間で持続することはないと考えられている。 現在うつ病」の参加者の多くは、12ヵ月前までにうつ病のエピソードがあったと定義されているだけで、急性のうつ病エピソードではなかったことを考えると、コルチゾールレベルの上昇が依然として存在することは明らかではないし、寛解したうつ病サブグループで期待されるものでもないだろう。 著者らが指摘するように、大きなサンプルサイズを集めるために、研究のデザインに妥協があった。 したがって、今後の前向き研究において、累積的なHPA異常の発生と重症度を海馬体積の減少と最もよく関連づけるために、うつ病エピソードと同時に発生したHPA軸の異常を明らかにすることが重要であろう。 本研究は、将来、海馬と内皮の体積を前向きに調査することにより、これらの体積とうつ病エピソードおよびHPA軸機能との因果関係を明らかにすることができるかもしれないという興味深い可能性を提起している。 特に、アミロイドの体積測定と分子イメージングを組み合わせた前向き研究は、前臨床ADとの複雑な関係をさらに解明することが期待される。