INTRODUCTION
糖尿病は、インスリン濃度の不足により尿や血糖値が異常に高くなる（＝高血糖）という特徴を持つ慢性代謝疾患である。 米国糖尿病協会（ADA）の統計によると、米国では人口の7.8％にあたる約2360万人がこの病気に罹患しているとされています。 また、1,790万人が糖尿病と診断されていますが、残念なことに、4分の1近くの570万人が糖尿病であることを自覚していないといわれています。 2007年の糖尿病の年間総経済コストは1740億ドルと推定されています。 糖尿病は、失明、心臓病、腎不全、脳卒中、神経損傷、下肢切断などの深刻な健康合併症を引き起こす可能性があります。 米国疾病対策予防センター（CDC）の統計報告によると、糖尿病は米国における死因の第6位を占めています。
正常な人では、血液中のグルコースレベルの上昇に応じて膵臓のβ細胞からインスリンが放出され、このエネルギー源が肝臓にグリコーゲンとして貯蔵されます。 I型糖尿病は、若年性糖尿病またはインスリン依存性糖尿病（IDDM）とも呼ばれ、多くの場合、小児期に発症し、膵臓のインスリン産生β細胞の自己免疫性破壊に起因すると考えられています。 このため、インスリン・ホルモンはもはや産生されなくなります。 このタイプの糖尿病は、不足するホルモンを補うための外因性インスリンによる治療や、膵臓や膵島細胞の移植など、破壊された膵臓β細胞の機能的代替物を患者に提供しなければ致死的となります。 II型糖尿病（旧名：非インスリン依存性糖尿病、NIDDM、成人型糖尿病）は、より広範囲な代謝異常であり、主にインスリン抵抗性、相対的インスリン欠乏、高血糖によって特徴づけられる。 型糖尿病の中には、免疫系がβ細胞を攻撃してインスリン産生機能を低下させる自己免疫疾患と思われる症例もあれば、単に体重過多がβ細胞のインスリン産生能力に負担をかけているだけの症例もあるようです。 しかし、I型、II型ともに血糖を調節する機能が失われ、患者のQOL（生活の質）に著しい悪影響を及ぼすだけでなく、命にかかわる可能性もあります。 食事量、消化率、排泄量、運動量、睡眠、心理状態など、多くの外的および内的要因が血糖値に影響を与える。 これらの個別的または複合的な影響により、血漿グルコースレベルを調節する生理的プロセスが常に変化している。 例えば、通常の食事の後（食後）、血糖値が上昇すると、膵臓のランゲルハンス島のβ細胞という細胞がインスリンホルモンを放出する。 そして、分泌されたインスリンは、血液中のブドウ糖を肝臓や筋肉細胞などの他の細胞に取り込ませることにつながる。 こうして、血糖値はやがて正常範囲に下がっていく。 一方、特に食事摂取を制限した場合、筋肉活動により血糖値が間際に低下することがあります。 この血糖値の低下は、他の敏感な膵臓の細胞であるα細胞（アルファ細胞）がすぐに認識します。 この細胞はグルカゴンを分泌し、肝臓の細胞に働きかけてグルコースの放出を開始させる。 その結果、血糖値は正常な範囲に上昇する。 簡単に言えば、これらの膵島細胞の議論は、血糖値を下げる能力は、膵臓のβ細胞のグルコースに対する反応性と、放出されたインスリンに対する組織で利用されるグルコースの感度に依存するという事実を立証しているのである。 このように、耐糖能には膵β細胞の反応性とインスリン感受性の両方が寄与している。 痩せたヒトの耐糖能の低さは、グルコースに対するβ-細胞の反応性の低下と関連している可能性があり、一方、肥満の人の耐糖能の低さは、インスリン感受性の低下と関連している可能性がある。 さらに、血漿インスリンの不足と耐糖能の低下により、血糖値を下げることが深刻にできなくなると、糖尿病の潜在的な発症の基礎となる重要な症状であるインスリン抵抗性が引き起こされることになる。 しかし、糖尿病や肥満の問題に取り組むため、臨床医や研究者は、耐糖能異常やインスリン抵抗性を定量的に診断し、さらに治療介入の結果を予測するために、メカニズムに基づいた数理モデルに注目するようになった。 糖尿病の問題に対する理論的な解決策といえば、「数理モデル」という言葉を挙げることができます。これは、これらの医薬品の黄金時代に、数学的ツールによって実システムを代表的に描写したものです。 優れた数学モデルの基本的な性質は、設計が単純で、シミュレーションし理解しようとする実システムの基本的な特性を示していることである。 よく開発されたモデルはすべて、経験的なデータに対して検証され、テストされなければならない。 実際的な意味では、モデルと実システムとの定量的な比較により、数学的モデルの改良につながるはずです。 成功したモデルは、弱点や問題の特定の側面を強調するために、対応する実験を提案するために適用することができ、データ収集の方法や実験プロセスの手順を改善することができます。 このように、モデリングそのものが進化プロセスであり、何かが異なるがより良い形に変化していく進化的な手順なのである。 同様に、成功した数学的モデルを開発し使用することは、システムの完全な実際の状態を見つけるのではなく、特定のシミュレーションまたは既存のプロセスについてより多くを学ぶことを導くでしょう。 数理モデルと糖尿病疾患については、いくつかのレビューがあり、参照する価値がある。 これらのレビュー論文以外では、グルコース-インスリン調節系とその超周期的なインスリン分泌振動のモデル化に関する先駆的な研究は、Bolieにさかのぼることができる。 この先駆的な研究では、フィードバックの連立微分方程式によるグルコース-インスリン調節系を、いわゆる自己調節型フィードバック系の臨界減衰基準（＝サーボメカニズム理論）を用いて解析したものである。 グルコース-インスリン内分泌代謝系におけるインスリンの分泌は、50-150分の範囲で振動的に起こり、通常ウルトラディアン振動と呼ばれる。 1965年と1969年、Ackermanらは、2つの連立微分方程式によって支配されるグルコース負荷試験（GTT）に対する血糖調節反応について、その全探索作業を提供するという概念を打ち出しました。 以下のセクションでは、彼らの概念的に明快なモデルをより詳細に紹介し、また、彼らのモデル方程式と他の公表された実験データと結果を用いて検証する我々の計算モデルを開発する。
患者が糖尿病予備軍か糖尿病かを判断するために、医療従事者は通常空腹時血糖値（FPG）検査またはGTTを実施する。 ADAは、より簡単で迅速、かつ安価であることから、FPG検査を推奨している。 そこで、以下では、いくつかの定量的評価法を簡単に紹介する。 空腹時血糖値はGTTを省略できるという利点があるため、どの糖負荷試験よりも簡便かつ迅速に測定することができ、患者にも受け入れられやすい。 Matthewsらによって開発され、FPGと空腹時血漿インスリン（FPI）の積を定数22.5で割ったものから導かれる。
ここでグルコースはmg/dLで与えられ、インスリンはμU/mLで与えられている。 この式では、グルコースがmmol/Lで報告されている場合、定数405は22.5に置き換えられるべきである。
肝グルコース産生（HGP）はFPG濃度の主な決定因子であり、FPI濃度はHGPの主な調節因子であるので、HOMA-IR指標は実質的には肝IRの指標と言える。 解釈しやすいように、HOMA-IR値が低いほどインスリン感受性の高いことを示し、HOMA-IR値が高いほどインスリン感受性の低い（＝。 IR）。
このHOMA指数関数の見方として、もう一つの指標であるインスリン感受性（IS）は、
同じ空腹時の値を応用して、評価形式で膵β細胞機能（HOMAβ細胞）は推定することが可能である。
ここで、FPIの単位はμU/mL、FPGの単位はmmol/Lである。
さらに、空腹時グルコースと空腹時インスリンの対数表現値の和の逆数を計算することによって、定量的インスリン感受性チェック指数（QUICKI）という特筆すべき指数が導き出されている。
この中でG0は空腹時グルコース値、I0は空腹時インスリン値である。 多くの研究者や調査者は、QUICKIはHOMAよりもインスリン感受性を決定するのに優れていると考えているが、この2つの値はよく相関している。
上記の空腹時値法以外に、糖尿病の検出に最も簡単で広く用いられている検査はGTTである。 この検査では、被験者は12時間絶食し、その後大量のブドウ糖を与えられます。 その後数時間の間に採血を行い、グルコースレベルを測定・記録する。 GTTのデータをAckermanらが提唱した数理モデルに当てはめることで、どの被験者が糖尿病であるかの診断情報を得ることができる。 このモデルは、血液中のグルコースレベルの基準値からの偏差（一晩絶食した後の朝）と、同様のインスリン濃度の偏差を変数とする微分方程式系で記述される。 このGTTモデルを支配する微分方程式系は、以下のように表される。
ここで、pi（i＝1，2，3，4）、は正の定数、Jは腸からのグルコース注入速度（または静脈内）、g（t）は血糖濃度G（t）とその基準値G0との差、i（t）は血漿インスリン濃度I（t）とその基準値I0との差、は以下の式に示すとおりである。
このように変数変換する理由は、通常我々はより差異値（すなわち。 グルコースとインスリンの差分値(fluctuations or excursions)(つまり、絶対値ではなく相対値)の方に興味があるからである。 この2コンパートメントモデルの図を図1に示す。
モデル式（1.5）と（1.6）の構築は以下の仮説に基づいている：
1) それぞれの変数gとiは負のフィードバック（すなわち.）を伴って適切な変化速度に様々な影響を与える。
2) 血中グルオースレベルの上昇はインスリン分泌の増加を引き起こすが、これは正のフィードバック(すなわち, 刺激）パラメータ+p3を第2式で表す。
3) ホルモンインスリン分泌の増加は血糖値の低下をもたらし、これは第1式の負のフィードバック（すなわち利用）パラメータ-p2として定式化される。
微分項dg/dtは時間の変化に対する血糖差の変化として定義されている。 同様に、di/dtという式は、時間の変化に対する血漿インスリン差の変化として定義される。 この方法を説明するために、結果のセクションで、健常者と糖尿病患者のグルコース-インスリン力学系をシミュレーションしました。 アルゴリズムの統合のため、「計算方法と理論」のセクションで数学的定式化をより詳細に説明する。 この数理モデルの適切な定性的・定量的挙動を解析的に示すことは、その後の実験的・臨床的・理論的数値的な診断のための最適なキーパラメータを決定するための大きな出発点であることをここで指摘しておかなければならない。
血糖変動（または脆さ）スコアは、Lability Index（LI）とMean Amplitude of Glycemic Excursions（MAGE）の両方の方法で評価できることが報告されている。
このLIスコアは糖尿病の血糖変動の指標となり、ある読みから次への血糖値の変化の二乗を時間間隔で割り、1週間分を合計したものである。 4wのそれぞれのLIの値は、期間中の各週について以下の合計を計算することに基づいて導き出される。
ここでグルコース（mmol/L）は時間Houriで取られたその週のi番目の読み取り値である。 上限値Nは1週間における読み取り値の総数であり、使用した時間間隔は最小が1時間、最大が12時間である。 その結果、I型糖尿病コントロール被験者（n = 100）のLI中央値は223m（mol/L）2/（h-week）（25〜75th四分位範囲：130〜329）であった。 膵島移植を受けた患者（n＝51）の移植前のLI中央値は497m（mol/L）2／（h-week）（25〜75位四分位範囲：330〜692）であった。 移植後、LI値の中央値は40m(mol/L)2h-week（25-75th四分位範囲：14-83）になった。 膵島移植後、LI値が大きく減少していることがよくわかる。 このことは、膵島移植がI型糖尿病の治癒に有効であること、また、少なくとも移植後数年間は、これらの患者さんのグルコースコントロールが良好（すなわち血糖値の振れが小さい）であることを示しています。 また、LIスコアリングシステムは、患者群間の定量的な比較を行うための指標となり、糖尿病患者におけるグルコース変動の臨床評価を補完するものであることが示されている。 これは、1日の「大きな」血糖値変動の振幅を測定するものである。 問題は、”振幅がどの程度大きいか “です。 その答えは、その振幅を持つ日中の血糖変動が1標準偏差（SD）より大きいことである。 MAGEでは理論上、朝食、昼食、夕食の前後2時間、就寝時（オプションで午前3時）の連続48時間に少なくとも14回の血糖測定が必要である。 血糖値変動は、ピーク値とその後の直下値（またはその逆）の絶対差として計算され、その方向（減少-ピークから直下へ、増加-直下からピークへ）は48時間のうち最初に定量可能な変動によって決まる。 しかし、大きなグルコースの変動を強調し、小さな変動を排除するために、1SD未満の変動は無視される。 健康な研究参加者は、糖尿病研究参加者よりもMAGEスコアが低いことが認識されている。 つまり、MAGEスコアが低いほど、血糖値の変動が小さいということになる。 大雑把に言うと、MAGEスコアの平均値は、健常者では約＜9075＞90mg/dL、糖尿病患者や血糖コントロール不良の被験者では約＜2817＞150mg/dLとなる。 ライアンらの研究で示されたように、MAGEスコアで表される血糖値の上昇は、膵島移植後に有意に低くなりました。
よく知られている血糖測定器、連続血糖測定システム（CGMS）は、昼夜を通して被験者の血糖値を記録するFDA認可の装置です。 言い換えれば、CGMSは血糖値の傾向について連続的に「リアルタイム」で読み取るために使用される。 これにより、ユーザーは自分のグルコースレベルとそれが上昇しているか下降しているかを知り、高すぎたり低すぎたりするのを防ぐために、食事をしたりインスリンを服用したりして介入することができるかもしれません。 臨床的には、CGMSデバイスをもとに血糖値の調節を評価することができます。 ディレクネット研究会では、現在、糖尿病患者さんの血糖変動を評価するための簡易検査が存在しないことを指摘しています。 彼らは、血糖コントロールの評価手段として、8ポイントテストとCGMSを比較した最初の報告を行った。 CGMSでは8ポイント検査よりも測定回数がはるかに多いにもかかわらず、全体の平均グルコース値はほぼ同じであった。 しかし、このような数サンプル点装置とCGMSは血糖値測定に不可欠なツールであり、記録されたデータはグルコースの変動をコントロールするための生理的解析に用いられる。
最近、BergmanとCobelliのチームによって提案された最小モデル（MM）は、代謝におけるグルコースとインシュリンの動力学を研究するのに最も有益な計算方法の一つとなっている。 グルコース動態のMMを図2に示す。
この図において、I(t)は血漿インスリンレベルであり、Ibはその基底レベルを表す。G(t)は血漿グルコースレベルであり、その基底レベルはGbと表記される。 グルコース最小モデルに対応する連立微分方程式は、
with G(0)=G0 and X(0)=0. これらの式において、X(t)は時間tにおける間質性インスリンであり、このモデルには合計4つの未知のパラメータが存在する。 G0、p1、p2、およびp3であり、これらはまた、単位と簡単な説明を以下に提供する：
| p1 | 、グルコース有効性、p1＝SG、動的インスリン反応なしに正味グルコース利用率（すなわち、, インスリン非依存性）。 |
| p2 | 、組織グルコース取り込み能力の自然減少を表す速度定数。 |
| p3 | 、組織グルコース取り込み能力のインスリン依存性の増加。 |
| G0 | 、瞬間的なグルコースボーラス後の時間0における理論上の血糖値。 |
MMは、インスリン濃度及び「遠隔区画におけるインスリン活性」を表す新しい中間変数Xに応じてグルコース血漿濃度の時間的経過を説明するものである。 この合成的に作られた生理学的にアクセス不能な変数Xは、血糖と血漿インスリンの間で推移的な役割を果たす。 この式(1.11)の仮想変数が式(1.6)のインスリン変数の位置を置き換えていることがよくわかります。
MMがグルコース代謝とインスリン動態をシミュレーションする上でよく知られ成功している数学モデルであることは一般に認識されています。 このため、このモデルの紹介を省略することもできない。 しかし、本研究では、グルコース-インスリン調節系に対する新しいパラメータ推定法を提示することに主眼を置いた。 グルコース・インスリン調節系は多くの臨床医や研究者によって広く研究されているので、我々はAckermanのモデルに基づく連立常微分方程式に限定したのである。 今後，我々の提案する手法を用いたMMの応用が試みられていくことは間違いないだろう。