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Witteveen-Kolk syndrome (WITKOS) が染色体15q24上のSIN3A遺伝子（607776）に異形成を起こすことを証明するためこのエントリでは番号記号（#）を用いています。
同様の障害を持つ患者の中には、連続した遺伝子欠失症候群（chr15:72.15-73.85 Mb, NCBI36)にSIN3A遺伝子を含むものがある。
臨床的特徴
Witteveenら（2016）は知的障害と共通の異形顔貌の2家族から6例，単胎3例が報告された。 患者の多くは4歳から16歳の小児であったが，2家系にそれぞれ軽症の親が存在した。 患者は軽度の知的障害を有し、発達の遅れと言葉の遅れが見られたが、運動と言葉の発達が正常な者もいた。 数名に自閉的行動がみられ、2名にコントロールのよい発作がみられた。 異形の特徴としては、広い額、長い顔、下向きの口蓋裂、平坦または陥没した鼻梁、大きな肉付きの良い耳、長く滑らかな口蓋、小さな口、尖った顎が挙げられた。 さらに、低身長、小頭症、関節運動過多、小さな手足などの特徴も見られた。 脳画像では、脳室が拡張し、脳梁が細く、一部の症例では異嗅症または多嗅症がみられた。
染色体15q24欠失症候群
Formigaら（1988）は染色体15qの間質性欠失を有する非血縁の患者2名を報告した。 1例は子宮内および出生後の発育遅延，重度の精神運動遅延，小頭症，軽度の小眼球症，過眼球症，口蓋裂の傾斜，斜視，虹彩低色素，短鼻，開口部と高アーチ口蓋のある小顎症，大きな耳などの異形な顔貌を示していた。 また，足指の挿入に異常があった． 核型分析では，15q22-q25の染色体欠失が認められた． 2人目の子は重度の精神運動遅延、筋緊張低下、同様の顔面異形、小さく斜めの口蓋裂、小眼球症、大きな耳、低色素の虹彩、開口とアーチ状の口蓋を持つ小口蓋裂を有していた。 また，大動脈と肺動脈の拡張を伴う中隔肥大からなる循環器系の異常が見られた． 核型分析では、15q21-q24染色体の欠失が認められた。
Bettelheimら(1998)は、超音波で検出された著しい左側の先天性横隔膜ヘルニアを持つ2人の無関係な胎児を報告した。 1人は胎内で死亡し、もう1人は出生後10分で死亡した。 核型分析では、一人目は15q24染色体のde novo間質性欠失、二人目は15q24-qter染色体の欠失であった。
Cushman et al. (2005)は15q24染色体の間質性欠失を持つ3例を報告し、そのうち2例はcryptic deletion、1例は細胞遺伝学的に見える15q22.3-q24の欠失を持つ。 全員、グローバルな発達遅延と低緊張を認めた。 男性2名は性腺機能低下症であった。 2例は、上瞼裂斑、斜視、小顎症、陥入耳などの顔面異形、指の臨床指関節症や先細りなどの指関節異形が報告されている。
Sharpら(2007)は，軽度から中等度の発達遅延と異形顔貌を持つ4人の無関係な男児を報告し，それぞれ染色体15q24の欠失をヘテロ接合で有していた。 3人は低体重，低身長，小頭症であった。 異形性には、高い前髪の生え際、多毛、口蓋裂の下垂、眉毛内側の広がり、鼻翼のフレアを伴う広い鼻底、長く滑らかな口蓋、および下唇の膨隆が含まれた。 3人に関節弛緩症、2人に側彎症、3人に恥骨過大症がみられた。 指は細長く、親指は近位に埋没しているなど、指の異常は全員に見られた。 2人は成長ホルモン欠乏症であったが、残りの2人は検査を受けていない。
Van Eschら（2009）は，重度の精神遅滞と15q24染色体微小欠失を有する33歳の男性を報告した。 乳児期には高眼球症，広い鼻梁，大きな耳が認められた。 精神運動発達の遅れと筋緊張低下がみられた。 幼少期は多動で攻撃的な行動をとり，施設入所を余儀なくされた。 33歳のとき，Morgagni型の先天性横隔膜ヘルニアが発見された。 当時の異形性には、肥満、斜視、口蓋裂の下垂、額の高い長顔、長い口蓋、高いアーチ状の口蓋などがあった。 また、性器は小さく、片側性器陰睾であった。 細胞遺伝学的解析とアレイCGH解析により，染色体15q24に3.1MBのde novo欠失があり，分節性重複クラスターにブレークポイントがあった．
El-Hattabら（2009）は，15q24欠失症候群の患者4名を報告した。 いずれも発達遅延，低身長，筋緊張低下，関節弛緩，指の異常，既報の症例と同様の特徴的な顔貌を有していた。 El-Hattabら(2009)は、一般的に報告されている特徴を検討し、15q24欠失は別個の症候群であると結論付けている。 一般的な特徴としては、軽度から重度の発達遅延、筋緊張低下、低身長、指の異常、関節弛緩、生殖器の異常、および特徴的な顔貌、例えば高い前髪、顔面非対称、耳の奇形、広い内側眉、下垂した口蓋裂、過放線、エピカンタルフールド、斜視、長く滑らかな口蓋、膨らんだ下唇、広い鼻底がある。 遠位四肢の奇形は、親指の異常、腕足長を伴う小さな手、臨床指関節炎、および足関節の奇形からなる。
Witteveenら（2016）は，知的障害と異形顔貌を伴うde novo heterozygous 15q24欠失の患者4例を新たに同定した。 2名に実施した脳画像診断では，皮質形成不全，脳梁の薄さ，白質・髄鞘の減少が認められた。 1人は自閉症スペクトラム障害、もう1人は痙攣発作を有していた。 欠失の重複する最小の領域は約200kbで、SIN3A遺伝子が含まれていた。
Chromosome 15q24 Duplication Syndrome
Kiholm Lundら（2008）は，染色体15q24微小欠失の最小臨界領域と相互関係にある染色体15q24微小重複を持つ2歳男児を報告した。 この男児は、全体的な発達遅延、恥骨結合低位症、および低位置で後方に回転した耳、広い鼻梁、過放射能、下垂した口蓋裂、上瞼ひだ、厚い上唇、滑らかな口蓋垂などの異形性を有していた。 また、指が重なり、爪が低形成の趾異常と筋緊張低下も見られた。 この重複は健常な父親から受け継いだが、プロバンドの表現型が相互欠失症候群に似ていることから、臨床的に重要であると考えられた。
El-Hattab ら（2009）は，低身長，軽度精神遅滞，多動症，注意欠陥多動性障害，アスペルガー症候群を有する15歳の少年を報告し，染色体15q24の1.75MB臨界領域を含む2.6MBマイクロ重複を有しているとした． 顔型は面長で，上瞼裂があり，口蓋裂が下方にあり，鼻梁が高く，口唇が滑らかで，下唇が膨らんでいた． 2番目の家族の2人の兄弟は15q24染色体に2.11MBの重複があり、臨界領域より遠位で、発達遅延、軸索短縮症、先細りの指、多鼻症、扁平鼻梁、突出耳などの特徴的な顔貌が見られた。 この2人の兄弟は、学習障害のある母親から重複を受け継いだ。
細胞遺伝学
1.7～3.9 Mbの15q24欠失を持つ4人の無関係な患者の高解像度オリゴ核酸配列分析により、Sharpら（2007）は、3患者の近接切断点が共通の領域にマッピングされることを発見した（BP1 と命名）。 これらの症例のうち2症例は遠位の切断点であるBP3も共有しており、3症例の遠位の切断点はBP2であった。 これらの断端はすべて同一性の高い断片重複クラスターに生じた。 4例目は非典型的な欠失であり、非反復配列の中にユニークなブレークポイントが存在した。 最小の欠失のクリティカルな領域はBP1とBP2の間の1.7Mbであった。 3例では、母方の染色体上にde novoの欠失が見られた。 分子機構としてNonallelic homologous recombination (NAHR)が提案された。
15q24欠失症候群の患者において、Van Eschら（2009）は、近位の切断点がSharpら（2007）が定義したBP1に近接したlow-copy repeat（LCR）領域にマッピングされ、遠位の切断点はBP2に一致することを明らかにした。 Van Eschら（2009）は、彼らの患者とSharpら（2007）が報告した横隔膜ヘルニアの患者の両方が、セントロメアに向かって伸長し、15q24.1の細胞遺伝学的バンドのほぼ全体を覆う欠失を有しているとコメントしている。 El-Hattabら（2009）は、Van Eschら（2009）およびSharpら（2007）の患者と同様に、より近接した切断点を持つ2人の患者を報告したが、先天性横隔膜ヘルニアは報告されていない。
El-Hattabら（2009）は15q24欠失症候群に関与するLCRクラスターをSharpら（2007）が報告した3つに加え、新たに2つを同定し、LCR15q24A、LCR15q24Cと命名した。 BP1、BP2、BP3はそれぞれLCR15q24B、LCR15q24D、LCR15q24Eと命名された。 この7人の患者で同定されたすべての欠失および重複のブレークポイントは、これらのLCR領域にマップされることが示された。 染色体15q24欠失を持つ4人の患者はすべて、Sharpら(2007)が同定した1.7MBのcritical regionを共有していた。 El-Hattabら(2009)が1人の患者に認めたマイクロ重複も1.7MBのcritical regionを含んでいたが、2人の兄弟姉妹の別のマイクロ重複はcritical regionから遠位であった。 これらの結果は、NAHRが15q24欠失・重複のメカニズムであることを示唆している。
Molecular Genetics
WITKOSの2家族6例と非血縁単体3例において，Witteveenら（2016）はSIN3A遺伝子に5種類のヘテロ接合性切断型変異（607776.0001-607776.0005）を同定した． エクソームシークエンスによって見つかったこの変異は、ハプロインサフィシェンシーをもたらすと予測された。 表現型は15q24欠失症候群の患者で観察されるものと類似しており、SIN3Aに対するハプロインフィシェンシーがその障害の表現型の主因であることが示唆された。
動物モデル
Witteveen ら（2016）は、マウスにおいてshRNAを用いてSin3aをノックダウンすると、増殖帯の皮質前駆ニューロンが著しく減少することを見いだした。 また、Sin3aの欠損は神経細胞のアイデンティティーの変化を引き起こし、適切な分化に必要であることが示唆され、対照と比較してカローサル軸索の伸長と逸脱に異常がある皮質皮質突起を引き起こしました。 この結果は、Sin3aが哺乳類大脳皮質の発生を制御する上で重要な役割を担っていることと矛盾しない。