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連続遺伝子欠失症候群（chr1：145.1）を表すのでこのエントリには番号記号（#）が使用されています。2056>
染色体1q21の非重複領域にマップされる別の連続した遺伝子欠失症候群、血小板減少性橈骨（TAR）症候群については274000を参照されたい。1.
Clinical Features
1q21.1染色体に1.35Mb欠失を有する患者21名において、Meffordら（2008）は、このマイクロデレプションによる表現型のレベルにかなりのばらつきを認めた；表現型には軽度から中程度の精神遅延、小頭、心臓異常及び白内障が含まれていた。 21人中16人（76.2％）が軽度から中等度の発達遅滞と異形性（21人中17人、81％）を有しており、確認基準と一致していた。 3人の両親も軽度の影響を受けていたが、5人のプロブランドは正常な認知発達を示し、4人の一見非罹患の両親は同じ欠失を有していた。 さらに、21人の患者のうち14人（66.7％）と、欠失を持つ2人の親に小頭症または相対的小頭症が見られた。 1人以上の欠失を持つ患者に認められたその他の表現型には、5人の靭帯弛緩または関節過可動、6人の先天性心臓異常、5人の低血圧、3人の発作、3人の白内障があった。 顔面の異常は非常に多様であり、概して軽度であった。 また、異なるブレイクポイントの欠失の保因者間でも顕著な表現型の違いは認められなかった。 興味深いことに、この同じ欠失が最近、成人の精神分裂病患者で報告されている(Walsh et al., 2008)。 Meffordら(2008)はこの患者のブレークポイントをマップし、彼らの患者サンプルで見つかったものと同一であることを発見した。 Meffordら(2008)は、研究した発達異常の患者の0.5%にこの欠失を見出したと述べている。
Brunetti-Pierriら(2008)は、1q21微小欠失を持つプロバンド21名を追加で報告した。 15人は1.35MBの欠失で、さらに6人は1.35とTAR critical regionを含む欠失で、合計約2Mb（274000）に及んでいる。 微小欠失の大部分は遺伝性で、不完全な浸透性が認められた。 プロブランドとその両親には、大多数で小頭症が認められた。 微小欠失症例（プロブランド、両親、微小欠失を持つ兄弟姉妹）の前頭後頭囲（FOC）の平均Zスコアは-2.53（95％信頼区間＝-2.96；-2.11）であった。 プロバンドのみの統計解析では、Zスコアは-2.55（95％信頼区間-3.12；-1.98）であった。 著者らは、大頭症は相互のマイクロ重複（612475）を持つ患者の大部分に見られると述べている。 1q21マイクロデレエーション患者では、最も頻繁に見られる異形顔貌として、前頭部のボッシング、深いセット眼、球根状の鼻があった。 また、全例ではないが、他の多くの先天性異常も検出された。 注意欠陥・多動性障害（ADHD）、攻撃的行動、発作性障害などが一部の症例で確認された。 多くの患者は、認知や行動の異常を完全に確認するには若すぎた。 また、両親のうち何人かに学習障害があることが報告されています。
Bernierら（2016）は，臨床遺伝学的検査で把握した1q21.1欠失の患者19人と1q21.1重複の患者19人の表現型を比較した（612475人）。 欠失型と重複型キャリアは、境界型の認知機能、微細運動と粗大運動の機能低下、構音異常、筋緊張低下など、いくつかの特徴を共有していた。 欠失例では、最も一般的な精神疾患は、気分障害や不安障害などの内面化障害であった（26％）。 神経系以外の医学的問題としては、低身長（50%）、白内障（33%）、心疾患（33%）が最も多く報告されている。 重複保因者では、最も一般的な精神・発達障害は、自閉症スペクトラム障害（41％）、ADHD（29％）、知的障害（29％）であった。 神経系以外の医学的問題としては、側弯症（36%）、低身長（27%）、胃潰瘍（27%）が最も多く報告されている。 小頭症は欠失型保因者に多く、大頭症は重複型保因者に多く見られた。
Molecular Genetics
原因不明の精神遅滞、自閉症、先天異常のある患者5218人をスクリーニングし、1q21.1染色体の小欠失または小二重の存在を確認、Meffordら（2008）は再発性の1.35Mb欠失を持つ25人を同定した。 二次核型異常のない21人のプロバンドのうち、1q21.1欠失は7人（母親由来3人、父親由来1人、親元不明3人）でde novo、3人で母親遺伝、4人で父親遺伝、7人で遺伝不明（両親が調査不能なため）であった。 この欠失を持つ3人の両親は明らかに無症状であり、4人は軽度の影響を受けた。 4,737人の対照群では、この欠失は認められなかった（p = 1.1 x 10(-7)）。 この欠失は、精神遅滞と先天性異常を持つ788人の患者から成る独立した標本から3人の個体に同定された。 最小欠失領域は1番染色体の約1.35 Mb、143.65から145 Mb（NCBI build 35による）、または145から146.35 Mb（NCBI build 36による）にまたがり、少なくとも7つの遺伝子を含んでいる。 相互重複（612475）は精神遅滞または自閉症スペクトラム障害（ASD）およびその他の可変的特徴を持つ9人の子供に存在した（p = 0.02）。 GJA5（121013）とGJA8（600897）遺伝子の変異はそれぞれ心臓と眼の表現型を引き起こすので、Meffordら（2008）は欠失保因者のこれらの遺伝子の残りのアレルの配列を決定したが、変異は見つからなかった。 また、エピジェネティックマーキングについては、欠損保因者と非保因者の間に有意な差は見られなかった。 この欠失は、孤立性心臓障害（Christiansenら、2004）、白内障（Redonら、2006）、ミュラー形成不全（Cherokiら、2008）、自閉症（Autism Genome Project Consortium、2007）、統合失調症（Stefanssonら、2008、国際統合失調症協会、2008、Walshら、2008）患者において報告されてきたものである。 Meffordら(2008)は、罹患していない欠失保因者を数名確認したが、1q21欠失を持つ一見罹患していない両親が、欠失に一致する微妙な表現型の特徴を持ち、それがさらなる臨床評価で明らかになる可能性があると述べている。 彼らの患者の一人は、1q21欠失が発見され、指示検査が行われた後に、微妙な白内障と動脈管開存が発見された。
Brunetti-Pierriら（2008）は、1q21区間に位置するHYDINパラログ（HYDIN2; 610813）が用量感受性遺伝子であり、1コピーの欠損が1q21マイクロデレートを持つ彼らの21人のプロバンドで見られた小頭症に関係していると示唆している。 HYDIN2遺伝子は脳にのみ発現している。
神経疾患の候補遺伝子座として、一般集団で稀な頻度（0.1～1.0%）で分離する大きなコピー数変異（CNV）を調べるため、Itsaraら（2009）は、彼らの2500人の研究で見つかった大きなCNVを、精神分裂病、自閉症、精神遅滞の9つのゲノム全体研究で患児として発表されたデータと比較した。 彼らは、1q21染色体の欠失と自閉症および統合失調症との関連を支持する証拠を見出した（CNV p = 1.67×10(-4) ）。 彼らはこの領域に27のCNVを同定し、そのうちの24が疾患と関連していた。
Sahooら（2011）は，診断研究所にマイクロアレイ検査を依頼した38,779人について，統合失調症感受性遺伝子座20個を網羅するコピー数バリアントの存在を解析した。 彼らはまた、統合失調症で紹介された6人の患者と重複するコピー数変異を持つ患者の研究適応を分析した。 Sahooら（2011）は、候補遺伝子座以外の遺伝子を含む大きな増減（例えば、腕全体の増減）を除外した結果、統合失調症感受性遺伝子座を含むコピー数変異を持つ1,113人、統合失調症で照会された6人と重複するコピー数変異を持つ37人が同定された。 このうち1,035人は、1q21.1 (612475), 15q11.2 (608636), 15q13.3 (612001), 16p11.2 (611913), 16p13.11 (610543, 613458), 22q11.2 (192430, 608363) のいずれかのコピー数バリアントを有していた。 Sahooら（2011）は、1q21.1欠失を持つ18人を同定し、12人がde novo、18人が母方遺伝、15人が父方遺伝、73人が遺伝不明であった。 診断時の平均年齢は7.5歳、年齢幅は0.2歳から41歳で、研究の適応は、発達遅延、自閉症、成長障害、異形性、発作、先天性心疾患、多指症、巨頭症などであった。 Sahooら（2011）は、彼らの研究室に紹介された23,250例のうち107例の1q21.1微小欠失患者を調査し、Itsaraら（2009）が報告した5,674例中の3例の対照群と比較して0.46％の発生率となった（p = 0.0001未満）。 統合失調症患者集団における症例-対照比較では、0.2％の頻度に対して0.023％の頻度が観察された（Kirov et al.、2009）。 可変性神経発達障害集団における症例対照比較で報告された頻度は0.47%であり、Sahooら（2011）の集団で見られたものと同様であり、対照頻度は0.0%であった（Vassosら、2010）。 Sahooら（2011）は、統合失調症感受性遺伝子座の遺伝子型ファースト解析としては当時最大規模となる本研究の結果は、統合失調症と関連するコピー数変異の表現型効果は多面的であり、複数の神経発達疾患間で共有される生物学的経路の存在を示唆していると結論付けている。
Kaminskyら（2011）は，14のコピー数バリアント領域を含む再発性欠失と重複に着目し，15,749人のInternational Standards for Cytogenomic Arrays症例と10,118人の公開対照からなる当時最大のコピー数バリアントケースコントロール研究結果を発表した。 対照群と比較して、14の欠失と7の重複が症例で有意に過剰発現しており、病因としての臨床診断が可能であった。 1q21.1欠失は55例と3例の対照群に同定され、p値は5.38×10(-9)、頻度は286例に1例であった。
Dumasら（2012）は、高度に重複したDUF1220配列をスコアリングするために開発された特殊なバイオインフォマティクスツールを使用して、1q21に関連する小頭症および大頭症の42人に標的1q21配列の比較ゲノムハイブリダイゼーションを実施した。 Dumasら（2012）は、調査した1q21領域の53遺伝子のうち、DUF1220配列を持つ遺伝子が、1q21に関連する小頭症の個体の脳の大きさと最も強い関連を示し、特に進化的に保存された3つのDUF1220クレードCON1（p = 0.0079），CON2（p = 0.0134），CON3（p = 0.0116）に関するものであることを示している。 興味深いことに、NBPFファミリーに属する1q21のDUF1220コード遺伝子（例：610414）はすべて、欠失群において前頭・後頭部の周囲長Zスコアと有意な相関を示した。 Dumasら（2012）は、非疾患者を対象とした同様の調査で、DUF1220のコピー数が脳灰白質体積と最も強い相関を示した（CON1、p = 0.0246 および CON2、p = 0.0334 ）。 注目すべきは、DUF1220の配列のみが、疾患集団と非疾患集団の両方で一貫して有意であったことである。 Dumasら（2012）は、彼らのデータを総合すると、1q21に関連する小頭症の病因にDUF1220のコピー数の損失が強く関与しており、DUF1220ドメインが脳の大きさの進化的、病的、正常な変異の一般的エフェクターとして機能しているという見方を支持すると結論づけた。