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ミトコンドリアのグリシン切断系のいくつかの遺伝子に変異があると、グリシン脳症（GCE）、別名非ケトン性高グリシン血症（NKH）が起こることが分かっているのでこのエントリでは番号記号（#）を用いている。 これらの遺伝子には、Pタンパク質（GLDC；238300）、Tタンパク質（AMT；238310）、そして1名の患者にはHタンパク質（GCSH；238330）がコードされている。
臨床症状
Classic Neonatal Form
GCE患者の多くは新生児の表現型で、生後数日間に嗜眠、低血圧、ミオクロニック・ジャークで発症し、無呼吸に移行し、しばしば死亡に至る。 自然呼吸を取り戻した患者は、難治性の発作と重度の精神遅滞を起こす。 GCEの乳児型では、患者は発作を呈し、6ヶ月までの無症状期間と一見正常な発達の後、様々な程度の精神遅滞を有する。 軽症型では、小児期に軽度の精神遅滞と熱性疾患時のせん妄、コレア、垂直視線麻痺のエピソードを呈し、小児期に発症する。 遅発型では、小児期に進行性の痙性両麻痺と視神経萎縮を認めるが、知的機能は保たれ、発作は報告されていない(Hamosh and Johnston, 2001)。 多田・早坂(1987)の総説を参照。
プロピオン酸血症（606054）としても知られるケトアシドーシスと白血球減少を伴うグリシン血症と異なり、非ケトン性高グリシン血症では嘔吐、好中球減少、血小板減少を伴うエピソード性ケトアシドーシスは生じない。 グリシンは血清および尿中で上昇する唯一のアミノ酸であり、これらの患者に有害な唯一のアミノ酸である。 嗜眠、弱音、全身性低血圧、反射の欠如、周期的なミオクロニー発作を特徴とする経過を経て、新生児期に死亡した例もある（Balfeら、1965年）。 高齢になると、重度の精神遅滞を示すものがある（Mabry and Karam, 1963; Gerritsen et al., 1965）。
早坂ら(1983)は、典型的な非ケトン性高糖質血症の男性2人の剖検時に得られた肝臓と脳のグリシン開裂系を検討した。 一人はP蛋白の欠損、二人目はT蛋白の欠損であった。 P蛋白の欠損は血縁関係のない両親から生まれ、出生時から哺乳が悪く嗜眠状態であり、著しい筋緊張低下、間欠的無呼吸、刺激に対する反応性の低下が見られ、血中アンモニアの軽度上昇と血液および脳脊髄液中のグリシンの著しい上昇があり、12日齢で死亡した。 免疫化学的解析の結果、酵素P蛋白質そのものが欠如していた。 二人目の乳児は出生時順調で、初日から順調に授乳した。 3日目に「昏睡に近い嗜眠状態」で入院した。 人工呼吸器のサポート、血中グリシンを下げるための7回の交換輸血、安息香酸ナトリウムとストリキニーネによる治療にもかかわらず、彼は20日目に死亡した。 T蛋白は脳では検出されず、肝臓では極端に少なかった。 P蛋白欠乏症の最初の症例の剖検では、脳梁の欠失と脊髄の水腫が認められた。 著者らは、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体の欠損で同様の構造的欠損を見たことがあると述べている（312170参照）。
Schutgensら(1986)はT蛋白欠損の症例を報告した。
Cataltepeら(2000)は、肺高血圧症を発症した非ケトン性高糖質血症の患者4例を報告した。 2例は古典的な新生児GCEで、新生児期に肺高血圧症を発症し、2例とも肺高血圧症で死亡した。 他の2例は、バングラデシュ出身の非定型GCEの兄弟で、最初の患者は6歳で肺高血圧を呈し、その兄弟は4歳で肺高血圧を記録したが、自然治癒し、21歳のときにチアミン欠乏に関連して再発した。
Van Hoveら(2000)は、乳児期にシャントを必要とする水頭症を発症した典型的な新生児発症のNKH患者4例を報告した。 脳画像では，急性水頭症，megacisterna magnaまたは後頭蓋窩嚢胞，白質の顕著な萎縮，脳梁の極端な薄さが全員に認められた。 高齢者3名は重度の発達障害を有していた。 Van Hoveら(2000)は、NKHにおける水頭症の発症は、さらに予後不良の徴候であると結論づけている。
血縁関係のないセルビア人の両親から生まれたGCEの死亡男児由来の細胞において，Swansonら（2017）はAMT遺伝子にホモ接合性のミスセンス変異（S117L；238310・0009）を同定している。 In vitroの機能発現研究により、変異型AMTタンパク質は不安定で、対照群と比較して9％しか酵素活性が残存していないことが示された。 この患者はもともとGLYCTK遺伝子（610516.0001）のホモ接合性フレームシフト変異によるD-グリセリン酸尿症（220120）であると報告されていたため、珍しい存在であった（Brandtら、1974; Sassら、2010)。 この患者のグリシンの増加は、GLYCTKの欠陥による二次的なものと考えられていたが、分子所見から、この患者は2つの先天的代謝異常の併発という珍しいケースであることが確認された。 Swansonら（2017）は、D-グリセリン酸尿症はグリシン開裂酵素活性の欠損や非ケトン性高グリシン血症を引き起こさないと結論付けている。
非定型軽症型
古典的な新生児型とは異なり、非定型または軽症グリシン脳症は表現型的に不均一で非特異的であり、診断を困難にする（Flusserら、2005）。
ColeとMeek（1985）は、軽症型の顕著な特徴として、表現性言語障害の発生と同時期の感染症時の神経学的異常を強調した。 安藤ら（1978）、Frazierら（1978）、Flanneryら（1983）の症例もこの範疇に入る。 早坂ら（1987）は、非典型的なGCEと中枢神経系の進行性変性の特徴を持つ患者を1例挙げている。
Dinopoulosら(2005)は、遺伝子解析で確認された軽度のグリシン脳症の成人3名を報告した(238300.0008; 238300.0009)。 3名とも乳児期に低血圧を示し、発達遅滞が見られた。 1名は4歳時に脚の運動失調とコレオアテトーイド運動がみられた。 5歳から12歳の間に，攻撃性が頻繁に爆発した． この患者は特別支援学校に通い，高校を卒業した． 2人目の患者は出生時に低血圧で，生後1週間で発作を発症した。 12歳のときに攻撃的な行動がみられたが，家族に完全に依存していた。 3人目の患者は生後6ヶ月で低血圧を発症した。 彼は注意欠陥多動性障害（ADHD）と診断され，攻撃性と衝動性の暴発がみられた． デキストロメトルファンによる治療は無効であった。 彼は特別支援学校のクラスを卒業した。 生化学的解析の結果、残存GLDC活性は6〜8％であり、Dinopoulosら（2005）は、このことがより軽度の臨床表現型を説明する可能性があることを示唆した。 著者らは、GCEの軽症型の臨床的異質性を強調している。
Flusserら（2005）は、血縁関係にあるイスラエルのベドウィン族の大家族を報告し、その中の9人が遺伝子解析により非定型GCEであることが確認された（238300.0010）。 ほとんどの患者は、生後数ヶ月の間に、軽度から中等度の全身性低血圧、側頭部の頷き、コレオアテトーイドの手指運動、丸薬転がしなどの異常な運動を呈した。 7人の患者は脳波に全身のスパイクと徐波の異常を伴う発作を起こし、2人は不整脈を伴う小児けいれんを起こした。 全例に運動発達の遅れ，中等度の精神遅滞，表現力の乏しい言語がみられた． また，幼児期に過敏性と落ち着きのなさがみられ，後に攻撃的で破壊的な行動がみられた． 治療は効果的でなかった。
Yuら（2013）は，血縁関係にある家族から自閉症スペクトラム障害を有し，AMT遺伝子にホモ接合型変異を有する3人の子どもを報告した。 個々には診断不能であったが，3人の患児は，全体としてNKHを強く示唆する一連の神経学的症状を示した。 長男は12歳で、自閉症スペクトラムの診断に加えて、重度のてんかんの既往があり、生後10ヶ月で最初の発作が見られた。 次女は9歳で、自閉症とてんかんを併発していたが、発作は軽度であった。 3人目は2歳で、言語と運動の遅れがあり、広汎性発達障害（PDD）の診断を受けたが、熱性発作は1回だけであった。 変異（ile308からphe、I308F）を直接生化学的に解析したところ、活性が低下していることが示された。 このことは、この家族の患児は、自閉症スペクトラムと発作を呈する未診断の非定型NKHであることを示唆している。 血漿アミノ酸スクリーニングは年長児2名で正常であり、これは軽症のNKHに典型的にみられる結果である。
一過性新生児高グリシン血症（TNH）は、出生時に血漿およびCSFグリシンレベルが上昇し、2～8週間以内に正常化することが特徴である。 一過性新生児高尿酸血症は、臨床的にも生化学的にも、発症時の典型的な非ケトン性高尿酸血症と区別がつかない。 ApplegarthとToon（2001）は、一過性NKHの7症例を検討した。
Kormanら(2004)は、血縁関係にあるイスラム教徒のパレスチナ人家族から、珍しいNKHの表現型を持つ3人の兄弟姉妹を報告した。 3人の兄弟はいずれも生後3日以内にNKHと診断され、特徴的なCSFと血漿のグリシン値の上昇とCSF-血漿グリシン比の上昇を認めた。 しかし、いずれも神経症状は出現せず、学齢期の2児の学業成績も良好であり、適切な発達を示した。 年長児2名には持続的な高グリシン血症が認められた。 NKHと診断された2番目の血縁関係のない家系の患者には、軽度の神経学的後遺症があった。 Kormanら(2004)は、4人の患者すべてにおいて、GLDC遺伝子にホモ接合性の変異（238300.0006）を認め、この遺伝子は試験管内で32％の酵素活性を残存していることが示された。 著者らは、これらの患者がNKHの新しい表現型を示すことを示唆した。
遺伝
Nonketotic hyperglycinemia is inherit as a autosomal recessive trait.
生化学的特徴
Gerritsenら（1965）は尿中のシュウ酸排泄量が異常に少なく、グリシン酸化酵素の異常と推定した。 安藤ら(1968)はグリシンホルミノトランスフェラーゼの欠損を指摘した。 多田ら(1969)は、非ケトン性高糖質血症の主病変はグリシン開裂反応にあると結論づけた。 Baumgartnerら(1969)は、非ケトン性品種が劇症型早期発症をすることを示した。 この欠陥はグリシンのCO2、NH3およびヒドロキシメチルテトラヒドロ葉酸への変換に関与する酵素に関係するものである。 De Grootら(1970)は、血縁関係のある両親を持つ2人の罹患姉妹について述べ、グリシン酸化酵素ではなく、グリシン脱炭酸酵素の欠陥であることを示す証拠を提示した。
病態
Toone ら（2003）は、NKH 患者のグループのレトロスペクティブ分析を行い、50%以上がTタンパク質（238310）変異を有することを見いだした。 研究対象となった患者は、1つ以上の異常な生化学的所見を有していた：肝臓におけるグリシン切断系活性の残存、リンパ芽球におけるグリシン切断系活性の残存、および/または出生前診断において羊水グリシン値が正常である羊水グリシン-セリン比の増加。 選ばれた患者は、一般的なNKH患者集団で予想されるよりもはるかに高いT蛋白質欠損の発生率を有していた。 Tooneら（2003）は、T蛋白遺伝子の3つの新規変異と5つの多型、1つの変異と2つの多型に対するPCR/制限酵素法、および正常対照におけるそれらの頻度の推定を報告している。
Population Genetics
フィンランドではグリシン脳症の高い頻度が認められ、その発生率は新生児全体で55000人に1人、北フィンランドでは12000人に1人と推定されている（von Wendt and Simila, 1980; Boneh et al.、2005). また、ブリティッシュコロンビア州やイスラエルのアラブの小さな村でも高い発生率が報告されています（Boneh et al.、2005年）。
診断
Applegarth and Toone (2001) はグリシン脳症の検査診断を検討し、T蛋白に9個の変異、P蛋白に8個の変異があることを確認した。
Tanら（2007）は、New South Wales Newborn Screening Programの一環として8年間にわたり733,527人の赤ちゃんをスクリーニングし、その後9人の赤ちゃんを非ケトン性高グリシン血症と診断したと報告している。 そのうち2人は新生児のグリシンレベルがカットオフ値を超えており、72時間以内に来院した。 残りの患者は、許容できないほど高い想起率でなければ、新生児スクリーニングによって診断されることはなかったであろう。 Tanら（2007）は、非ケトン性高グリシン血症の赤ちゃんは、その時点で利用可能な新生児スクリーニング戦略では通常識別できないと結論付けている。
出生前診断
早坂ら（1990）は、絨毛のグリシン開裂系の酵素分析による非ケトン性高グリシン血症の出生前診断について述べている。 Tooneら（1994）は、50例の危険妊娠における絨毛膜絨毛サンプルのグリシン開裂酵素の直接アッセイに関する経験を述べている。
Applegarth ら(2000)は、グリシン脳症のリスクのある290妊娠の未培養絨毛絨毛組織中のグリシン切断酵素活性の直接測定による出生前診断結果が3件偽陰性であったと報告している。 これらの偽陰性のため、Applegarthら（2000）は、罹患酵素値と正常酵素値が重なる解釈不能のグレーゾーンが存在すると助言し、絨毛膜絨毛サンプル活性が正常な妊娠が罹患児を生む確率は約1％であることを示唆した。
呉ら(1999)は28家族の絨毛膜絨毛サンプルの酵素分析、2家族のDNA分析によりNKHの出生前診断を実施した。 26家族ではグリシン切断系（GCS）の酵素分析により明確な診断が得られたが、2家族ではGCS活性が境界線上にあったため、結論は出なかった。 この両家では、2回目の絨毛サンプルの分析が行われた。 1つのケースでは、2つ目の検体でGCS活性は正常であり、赤ちゃんはNKHを持たなかった。 もう一例では、Kureら(1999)は、やはり第二検体で極端に低いGCS活性を認めたが、健康な赤ちゃんが誕生した。 この偽陽性の原因は不明である。 Kureら(1999)は、フィンランドとイスラエルのアラブ系住民の両家で、これらの集団に広く見られる突然変異のために、明確な出生前診断を得ることができたことも報告している。 T蛋白のH42R変異（238310.0003）は、酵素活性が曖昧になる可能性があり、DNA解析に有利であることが示唆された。
臨床管理
Hamosh ら（1992）は、生後12日目からデキストロメトルファンと安息香酸ナトリウムで治療したGCEの小児の臨床と電気生理の改善について報告した。 デキストロメトルファンは、グリシンで刺激されるグルタミン酸受容体のNMDA型に対する非競合的なアンタゴニストである。 Zammarchiら（1994）は、生後65時間目に治療を開始した場合、同じレジメンでは一過性の改善しか得られなかったと報告している。 デキストロメトルファンを1日1kgあたり40mgまで増量したにもかかわらず、その子供は生後5ヶ月と7日で死亡した。 治療が成功した幼児も失敗した幼児もGCEの酵素的根拠は特定されていない。 著者らは、異なる反応は遺伝的異質性を反映しているのではないかと推測している。
GCE患者を安息香酸塩の高用量で治療すると、CSFグリシンレベルが低下し、発作の制御と覚醒が改善されるため（Hamoshら、1992）、生存する乳児のQOLが向上するが、早期に開始しても、精神遅滞の発症を防げない可能性がある（Zammarchiら、1994）。 嗜眠、昏睡、発作の増加は、安息香酸塩の過少投与による高グリシン血症と、過剰投与による毒性によって引き起こされることがあります。 Van Hoveら（1995）は、安息香酸ナトリウムで治療したGCE患者4人中3人に血漿カルニチン欠乏を認め、血漿、尿、CSFにベンゾイルカルニチンが同定された。 L-カルニチンによる治療で血漿遊離カルニチンは正常化した。 安息香酸塩を投与されている患者では、グリシン、安息香酸塩、カルニチンレベルの綿密なモニタリングが望まれる。
Neubergerら(2000)は、低血圧と軽度の精神運動障害を呈し、その後肝臓のグリシン開裂系の活性低下によりNKHと判明した6ヶ月児の例を報告した。 患者は不整脈を呈し、1回の発作を起こした後、安息香酸ナトリウムとデキストロメトルファンの両方による治療が開始された。 その後1年間，脳波の改善とともに発作は消失し，精神運動発達は遅滞するものの継続的に進行した． 生後20カ月で自由歩行が可能となったが，全身性筋緊張低下と中等度の精神遅滞がみられた． 1年後にデキストロメトルファンを中止しても，臨床状態，脳波状態に変化はなかった。 しかし，安息香酸ナトリウムの投与を中止したところ，脳波にてんかん活性が出現し，行動にも変化がみられた。 これらの変化は安息香酸ナトリウムの治療を再開すると速やかに消失した。
Kormanら（2006）は、GLDC遺伝子のホモ接合体変異によるNKHの患者を報告した。 彼は従兄弟のパレスチナ・アラブ人の間に生まれた。 患者は出生前に診断され、出生時から安息香酸ナトリウムとNMDA受容体拮抗薬のケタミンを経口投与する治療が行われた。 新生児低血圧と無呼吸は起こらなかったが、生後11ヶ月の長期転帰は悪く、難治性の発作と重度の精神運動遅滞が見られた。 Kormanら（2006）は、この子供の血漿グリシンレベルは出生時には正常であり、おそらく胎盤のクリアランスを反映していると考えられるが、CSFグリシンレベルは著しく上昇しており、発達中の脳がグリシンの潜在的毒性に出生前にさらされていたことを示唆している、と指摘した。
命名法
Nonketotic hyperglycinemiaはもともと、現在プロピオン酸血症と呼ばれているketotic hyperglycinemia（606054）と区別するための命名だった。 この区別はもはや必要なく、高グリシン血症と高血糖の臨床的混乱が起こるので、この疾患のより適切な名称はグリシン脳症である（Hamosh, 2001）
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