OMIM Entry – # 125370 – DENTATORUBRAL-PALLIDOLUYSIAN ATROPHY; DRPLA

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染色体12p13上のATN1遺伝子（607462）における異型拡張3塩基反復により、歯槽膿瘍（DRPLA）が発症するのでこのエントリでは#が使用されています。

Dentatorubral-pallidoluysian atrophy（DRPLA）は、ミオクローヌス、発作、運動失調、振戦、認知症を様々に組み合わせたプロテウス型の臨床症状からなるまれな常染色体優性神経変性疾患である。 臨床症状は、原因となるCAGリピートの大きさと相関しており、そのため、罹患した家族間で非常に異なるパターンの障害を呈することがあります（Vintonらによる要約、2005年）。

Naito and Oyanagi (1982) は5家族でミオクロニーてんかん、認知症、運動失調、振戦の症候群を報告し、そのうちの1家族でミオクロニーてんかん、認知症、振戦、振戦、振戦の症候群を報告した。 剖検では歯槽骨系と淡蒼球系の複合変性が主要な神経病理学的変化であった。 遺伝は常染色体優性遺伝であった。 発症は通常20歳代で、死亡は40歳代である。 この疾患はおそらくSmithら(1958)によって最初に報告され、欧米諸国からも散発例が報告されているが、遺伝性の症例が報告されている日本以外では非常にまれな疾患と思われる（飯塚ら、1984、岩渕ら、1985、高橋ら、1988）。 平山ら(1981)は、DRPLAの臨床型を3つに分類しています：運動失調型、偽ハンチントン型、ミオクロニー型です。

友田ら（1991）は、3世代12人の罹患者を持つ日本人の家族を報告した。 彼らは、小児期に発症した患者は通常、進行性ミオクロニーてんかん（PME）症候群（254800）を有することを強調した。

Warner ら(1994)は英国の1家族について述べ、3人の罹患兄弟にDRPLA反復拡大が証明されたことを報告した。 Connartyら(1996)は英国Wessex州のハンチントン病(HD; 143100)を研究する過程で、DRPLAを持つ2家系を発見した。 父と娘が罹患していた。

日本の1家族でSaitohら(1998)は5種類の臨床型DRPLAを観察した。 2人の兄弟とその父方の叔父が幼若型，兄弟の父親が晩成型，もう一人の父方の叔父が初老型であった。 遺伝子解析の結果、本人とその兄弟は診断が確定した。 臨床経過と脳波の変化を追跡したところ、若年性DRPLA患者のてんかん発作の種類と脳波は、経過とともに変化していることがわかった。 兄弟姉妹は、リンパ球で検出されたDNAの拡大が類似しているにもかかわらず、異なるレベルの臨床的重症度を示した（遺伝型／表現型相関を参照）。

下條ら（2001）は血縁関係のない2人の乳児DRPLA患者を報告した。 両者とも生後6カ月までは正常であったが、頭部の制御困難、振戦、運動過多、不随意運動、発作などの運動徴候が出現するようになった。 MRIでは両者とも脳萎縮と髄鞘形成の遅延が認められた。 CAGの繰り返しサイズは93と90であり，極端な繰り返し拡大を示していた． 両親はDNA鑑定を拒否したが、Shimojoら（2001）は、早期発症と重篤な臨床経過が長い反復配列に関連していることを示唆した。

Haw River Syndrome

Farmer ら（1989）は、ノースカロライナ州Haw Riverで生まれた祖先を持つ、5世代に渡る常染色体優性の神経障害を持つ家族を紹介した。 15歳から30歳の間に運動失調、発作、振戦、進行性の痴呆が出現し、15年から25年の闘病生活の後に死亡することが特徴であった。 神経病理学的所見では、歯状核の顕著な神経細胞消失、淡蒼球の微石灰化、灰白核の神経軸性ジストロフィー、半月状中枢の脱髄など、2名の死亡家族で驚くほど類似した所見を示した。 運動失調と舞踏病は歯状核の神経細胞消失と淡蒼球の石灰化に関連していた。 認知症は半月状中枢の進行性脱髄から起こり、後柱機能の喪失は錘状核と楔状核の神経軸性ジストロフィーから起こった。

Burkeら（1994）は、Haw River症候群とDRPLAの表現型の違いとして、HRSではミオクロニー発作がなく、またDRPLAでは見られない皮質下白質の広範な脱髄、基底核の石灰化、神経軸索ジストロフィーが存在すると述べている。

Naito and Oyanagi (1982), Tomoda et al. (1991) などにより報告された家族におけるDRPLAの伝播パターンは常染色体優性遺伝と一致した。

Kondoら（1990）は、表現型の重複が診断の混乱を招くが、本症の変異遺伝子はハンチントン病遺伝子座（143100）の対立遺伝子ではないことを示した。彼らは4家族で、HDと最初に関連付けられた遺伝子座D4S10に負のLodスコアを見いだした。

Nagafuchi et al. (1994)は、DRPLA家族の多型マーカーを用いた連鎖解析を行い、原因遺伝子座を染色体12pに局在させたことを紹介した。 DRPLA遺伝子座はCD4（186940）と分離し、θ=0.00で最大lod=3.61、またVWF（613160）と分離し、θ=0.06で最大lod=3.32であった。 CD4とVWFは共に染色体12pter-p12に位置している。 DRPLA遺伝子の正確な位置を明らかにするために、Kuwanoら（1996）は、それぞれ異なる12pの欠失を持つ4人の患者の遺伝子型を調査した。 DRPLA の遺伝子は 12p13.1-p12.3 に割り当てられた。

Burkeら(1994)はHRS遺伝子座が12pのDRPLAの領域と密接に関連していることを見いだした。

Cancelら(1994)はフランスの大きな血族を調査し、11人の罹患者の障害はDRPLAと一致するとした。 しかし，脊髄小脳失調症3型（SCA3）/Machado-Joseph病（607047）の遺伝子がマッピングされている14番染色体（q24.3-qter）の領域との連鎖が示唆されている。

DRPLA はトリヌクレオチドリピートの拡張に関連した障害のいくつかの例の一つである。 小出ら（1994）は、ヒトの脳で発現するトリヌクレオチド・リピートを含むLiら（1993）により同定された遺伝子のカタログを検索した。 これらのcDNAの一つ、12番染色体にマップされることが知られているB37（ATN1）を調べたところ、DRPLAを持つ22人の間でCAGリピートの拡大（607462.0001）が認められた。 脆弱X症候群（300624）、筋緊張性ジストロフィー（160900参照）、ケネディ病（313200）、ハンチントン病、脊髄小脳失調症-1（SCA1；164400）、脆弱XE精神遅滞（309548参照）が、拡大したトリヌクレオチドリピートによる疾患としてこれまでに確認されている。

Burkeら（1994, 1994）は、文化的起源や臨床的・病理的な違いはあるものの、Haw River症候群とDRPLAはATN1遺伝子における同じ拡張CAGリピートによって引き起こされることを示した（607462.0001）。

Burke et al.はDRPLAの人種的頻度の違いは、おそらくリピートサイズの違いによるものだと示唆した。 中間のサイズのリピートアレルの頻度はヨーロッパ人では非常に低く、アフリカ系アメリカ人ではやや高く、日本人では比較的高い（5〜10％）ことがわかった。 これは、長さの大きなCTGリピートの頻度が白人や日本人に比べてはるかに低い南アフリカの黒人において、筋緊張性ジストロフィー（DM；160900）が事実上存在しないことと比較できる状況である（Goldman et al.、1994）。 Burkeら(1994)が発表した3つの集団におけるCAGトリヌクレオチドリピート頻度分布のグラフを、日本の仲間も含めて参照されたい。

Genetic Anticipation

小出ら(1994)は(CAG)n repeat expansionの大きさと発症年齢に良い相関があることを見いだした。 発症年齢が早い患者ほど、進行性ミオクロニーてんかんの表現型を持ち、拡張が大きい傾向があった。 彼らは、DRPLAの多様な臨床症状は、CAGリピートの不安定な拡大によって説明できることを提案した。 父方伝播5例、母方伝播2例しか解析されていないが、すべての症例で繰り返し単位の長さが変化しており、父方伝播の平均繰り返し長さの変化は4.2繰り返しの増加であり、母方伝播のそれは1.0繰り返しの減少であった。

Nagafuchi et al. (1994)は、正常な個体では、繰り返しサイズが7から23まで変化していることを見いだした。 患者においては、1つの対立遺伝子が49から75リピート、時にはそれ以上に拡大した。 このような拡大は，通常，父方からの伝達と関連していた。 小出ら(1994)と同様に、繰り返しサイズは発症年齢および疾患の重症度と密接な相関があることが分かった。 Komureら（1995）は、38人の罹患者を含む12人の日本人DRPLA血統から71人のCAGトリヌクレオチドリピートを解析しました。 正常な対立遺伝子は7から23の繰り返しであったが、罹患者は53から88の繰り返しを持っていた。 小出ら（1994）および長渕ら（1994）と同様に、彼らはCAGリピート長と発症年齢との間に有意な負の相関を見いだした。 父方からの伝達の80%で5回以上の繰り返しの増加が見られたが、母方からの伝達はすべて5回以下の繰り返しの減少または増加を示している。

青木ら（1994）は、CAGリピートの拡大を伴う先天性は、父親だけでなく母親を通しても起こりうることを明らかにした。 彼らは、小児期に発症した進行性のミオクロニーてんかんを持つ2つの家系を調査した。 1家系では、1代目は52〜60歳で発症し、軽度の小脳失調症が見られた。 2代目の母親は30歳代前半に発症し、重度の運動失調を示した。 第3世代では8歳から精神遅滞、けいれん、ミオクローヌスがみられた。 佐野ら(1994)は4家族を調査し、先天性をも示した。 高齢者は痴呆を伴うか伴わない小脳失調症を呈し、若年者は精神遅滞、痴呆、小脳失調に加え、てんかんとミオクローヌスを伴う進行性ミオクローヌスてんかん症候群を呈していた。 父方伝播による予後は母方伝播に比べ有意に大きかった。

Sato et al. (1995)は17歳でDRPLAを発症した男性に、57回の適度な三連鎖をホモ接合で報告した。 彼の両親は最初のいとこで，ヘテロ接合状態で57個のCAGリピートを持つにもかかわらず，73歳と71歳の時点で神経学的に正常であった。 プロバンドの兄弟姉妹のうち4人は12歳で進行性ミオクロニーてんかんの表現型を示し死亡した。 これらの結果は、DRPLAの臨床的特徴は、マチャド・ヨーゼフ病と同様に、トリプレットリピートの伸長量に影響されるという仮説を支持するものであった。

Norremolle ら（1995）は、少なくとも3世代にわたって罹患者がハンチントン病と考えられていたデンマークの家族について述べている。 ハンチンチン遺伝子の解析で対立遺伝子が正常であったことと，患者の中に発作を起こす者がいたことから，B37遺伝子を解析し，DRPLAの症例で報告されているような有意に伸びたCAG反復を見いだした。 Norremolleら(1995)は、ほぼ同じ繰り返し長さの罹患者が全く異なる症状を呈したことを報告している。 父方伝染では伸長と収縮の両方が観察された。

池内ら(1996)は分子検査で診断が確定したDRPLA24血統の411回伝播とMachado-Joseph病（MJD；109150）7血統の80回の伝播の分離パターンを解析した。 雄の減数分裂において変異対立遺伝子の伝達に有利な有意な歪みが認められ、DRPLAでは全子孫の62%（P0.01未満）、MJDでは73%（P0.01未満）に変異対立遺伝子が伝達されていることが確認された。 この結果は、両疾患における減数分裂による駆動と矛盾しないと考えられた。 著者らは、CAGトリヌクレオチドリピートの長さの減数分裂不安定性は女性よりも男性の減数分裂で顕著に観察され、減数分裂駆動は男性の減数分裂でのみ観察されるので、これらの結果は、男性の減数分裂駆動と減数分裂不安定性に共通の分子機構がある可能性を提起するとコメントしている。

広範囲に罹患したテネシー州の家族の研究に基づいて、Potter（1996）は、この病気における発症年齢と（CAG）n繰り返し数の間の家族内変動と密接な相関がないことを強調した。 この研究は白血球に由来するDNAを用いて行われた。DRPLAでは組織特異的な不安定性（体細胞モザイク）が報告されている。

Takiyama et al. (1999)はDRPLAの男性2人の427個の単一精子でCAGリピートサイズを決定した。 DRPLA患者の精子におけるCAGリピートサイズの変化の平均分散（288.0）は、Machado-Joseph病患者の精子におけるCAGリピートサイズの分散（38.5）、Huntington病患者の分散（69.0）、脊髄・球脊髄性筋萎縮症患者の分散（16.3；313200）よりも大きく、DRPLAの父方伝播に関する遺伝的予測はCAGリピート疾患の中で最も顕著だという臨床観察とも一致している。 分散は2人の患者で異なっていた（51.0 vs 524.9、Pは0.0001より大きい）。 正常精子と拡大アレル精子の分離比は1：1であった．

Vintonら（2005）は，マケドニア出身の3世代の白人家族でDRPLAを発症し，3世代でそれぞれ非常に軽度の高齢者発症，重度の若年成人発症，重度の小児発症を呈したことを報告した。 3人の患者では、それぞれ52、57、66のアトロフィン-1反復配列が確認された。 Vintonら(2005)は、祖父母の3塩基拡張サイズが52反復というのは、これまで報告された中で最も小さい明らかな病原性突然変異であると述べている。

血縁関係のないDRPLA患者6人の脳と他の組織のCAG拡大を調べた上野ら（1995）は、小脳を除く脳の各部位のCAG拡大の大きさは他の末梢組織より一般的に数回の繰り返しで大きいことを明らかにした。 脳では、他の組織と比較して、CAG拡張のばらつきが大きかったが、CAG拡張の大きさやCAG反復のばらつきの程度は、神経病理学的病変の詳細な所見とは一致しなかった。 彼らは、CAGリピートの体細胞不安定性が組織変動を引き起こすが、DRPLAにおける細胞障害の選択性は他の部位または細胞型に特異的な要因で説明されなければならないと結論づけた。

Burke ら（1996）は、正常な大きさのポリグルタミン酸を持つ非罹患者の合成ポリグルタミン酸ペプチド、DRPLAタンパク質およびハンチンチン（613004）がグリセルアルデヒド3リン酸脱水素酵素（GAPD；138400）と結合することを証明した。 著者らは、拡大したCAGリピートの存在によって特徴づけられる疾患は、GAPDを機能的要素として含む共通の代謝的病態を共有しているのではないかと仮定している。 Roses (1996)とBarinaga (1996)はこの知見をレビューしている。

林ら（1998）は、ユビキチンに対する抗体を用いて、DRPLA患者7名の脳と脊髄を調べた。 彼らは、様々な脳領域の神経細胞とグリア細胞の両方に、小さくて丸い免疫反応性の核内封入体を発見した。 電子顕微鏡では、このような封入体は粒状と糸状構造から構成されていることが示された。 この結果は、DRPLAでは、神経細胞およびグリア細胞の封入体の発生が、原因となる拡大CAGリピートと直接関係していること、神経細胞はこれまで考えられていたよりもはるかに広く冒されていること、グリア細胞も疾患プロセスに関与していることを強く示唆するものであった。

Sisodia (1998)は、グルタミンリピート疾患における核内封入体の意義についてレビューしています。 DRPLAについては、日本語の文献も含めて、金沢（1998）を参照されたい。

山田ら（2002）は、DRPLA患者の中には、神経病理学的にびまん性ミエリン蒼白を特徴とする白質病変があることを指摘した。 病変の数は年齢の上昇と相関し、若年者では程度が軽く、高齢者ではより重篤となる。 12名の患者および(CAG)n反復配列が拡大したトランスジェニックマウスの脳の免疫組織化学的研究において、Yamadaら（2002）は一部のグリア核にポリQの免疫反応を見出し、(CAG)n反復配列の拡大が大きくなるほど増加することを明らかにした。 著者らは、オリゴデンドロサイトがDRPLAにおけるpolyQの発症の標的であり、白質変性につながる可能性があると結論づけた。

DRPLAはほとんど日本人にしか発症しないことから、小出ら（1994）はfounder effectが存在する可能性を示唆した。 平山ら(1994)は、日本人を対象とした全国調査で、すべての脊髄小脳変性症の有病率は10万人あたり4.53人と推定し、そのうち、DRPLAは2.5％と推定している。 Watanabeら(1998)は、本州中央部の脊髄小脳失調症101血統について、原因遺伝子のCAGトリヌクレオチドリピートの増幅を用いた分子診断法を用いて調査した。 DRPLAは有病率2位で、19.8％を占めた。

DRPLA はヨーロッパでは稀な疾患と考えられてきた。 Dubourgら(1995)は94家族117人のフランス人小脳失調症患者を調査したが1例も見つからず，DRPLAはフランス人にはまれであると結論づけた。

常染色体優性遺伝の日本人202家族と白人177家族において、高野ら（1998）はDRPLAの有病率は白人（0%）に比べ日本人（20%）で有意に高いことを明らかにした。 これは、日本人の対照者が白人の対照者と比較して、大きな正常ATN1 CAG対立遺伝子（17回以上繰り返す）の頻度が高いことに対応している。 この結果は、大きな正常対立遺伝子が、優性SCAにつながる拡大対立遺伝子の生成に寄与していることを示唆するものであった。

清水ら（2004）は，長野県における常染色体優性小脳失調症（ADCA）の有病率を，少なくとも10万人あたり22人と推定した。 86家族中31家族（36％）がSCA疾患の原因となるリピート拡張に陽性であった。 SCA6（183086）が最も多く（19%）、次いでDRPLA（10%）、SCA3（109150）（3%）、SCA1（2%）、SCA2（183090）（1%）の順であった。 著者らは、SCA3の有病率が日本の他の地域と比較して低いこと、長野県では遺伝的に未確定のSCA家族の数が他の地域と比較して非常に多いことを指摘した。 長野県は日本の本州の中央部に位置し、日本アルプスに囲まれた山岳地帯にある。 地理的な制約から、創始者効果が遺伝学的に未判定のADCA家系の高い頻度に寄与している可能性が示唆された。

DRPLA は Smith ら（1958）により最初に記述されたようである。 Smith (1975) はこの疾患について dentatorubropallidoluysian atrophy という名前で書いている。