要旨
脳機能結合性（FC）は，課題下または安静時（RS）の脳領域間の活動の一貫性と定義されている． 脳機能は個々の領域の活動だけでなく，脳全体の異なる領域の機能的相互作用に依存することが知られているため，機能的磁気共鳴画像法（fMRI）を適用すると，RS FCは特定の機能に関与するRSブレインネットワーク（RSN）を定義するいくつかのパターンを示す。 RSの研究には、関心領域解析と独立成分分析が最もよく適用される方法である。 多発性硬化症（MS）は、主に白質に影響を及ぼす複数の病変によって特徴付けられ、中枢神経系の様々な領域間の構造的および機能的な断絶を決定づけます。 MSにおけるRS FCの研究は、主に脳の固有機能アーキテクチャの変化と、疾患の進行や臨床的障害におけるその役割を理解することを目的としている。 本論文では、異なる多発性硬化症（MS）の表現型におけるRS fMRIの適用によって得られた結果、およびこの病理学におけるFCの変化と臨床的特徴との相関を検討する。 RS FCの変化に関する知識は、臨床的および治療的目的の両方において、MS研究分野における実質的な前進を意味する可能性がある。 はじめに
多発性硬化症（MS）は中枢神経系（CNS）の炎症性・変性性疾患である。
様々な作業中の機能的磁気共鳴画像（fMRI）は、MS患者における機能的変化を示す大量のデータを提供しており、一般に疾患の臨床的影響を抑制することを目的とした適応的可塑性の変化として解釈されている。 最近では、安静時のfMRI研究により、脳の機能的結合性（FC）を調べることができるようになりました。 この側面は、断絶症候群の1つとされるMSにおいて特に興味深い。 MSにおけるRS FCの研究は、主に脳の本質的な機能構造の変化と、疾患の進行や臨床的障害におけるその役割を理解することを目的としている。 RS fMRIは、機能的にはつながっているが解剖学的に分離した、特定のRSネットワークを構成する脳領域を特定するために使用することができる。 RS fMRIはタスク実行中のfMRIとは異なり、タスクのパフォーマンスに影響されないため、健常者、特に臨床的障害を持つ患者のパフォーマンスと異なる場合がある。 そして，MSの様々な表現型におけるRS fMRIの応用に焦点を当て，MSにおける臨床的障害とネットワーク内およびネットワーク間のFC変化との相関についても考察する。 機能的変化は、CNSの病理的病変が広範囲に及んでいるにもかかわらず、正常な機能を維持することを目的とした適応的な神経可塑性を表すとは限らない。場合によっては、組織損傷を補償するための非効率的あるいは悪化した試み、すなわち不適応な可塑性を表すことさえあり得るのである。 FCの変化と臨床的障害のレベルとの相関は，有益な神経可塑的変化と非有益な神経可塑的変化とを区別するのに役立つだろう。 生理的基盤
脳活動は通常、外部や内部の刺激に対する反応として考えられてきたが、安静時にも組織的な活動が証明されている。 安静時機能的磁気共鳴画像法（Resting-state functional magnetic resonance imaging: RS fMRI）は、安静時の異なる脳領域の活動の機能的なまとまり、すなわち機能的結合性を解析するために用いられる（RS FC）。 この技術は、解剖学的に分離されたネットワーク（RSN）間で時間的にコヒーレントで、よく組織化された脳活動を表す血液酸素レベル依存性（BOLD）信号の自発的低周波変動（約0.01-0.1Hzの領域）を検出するものです。 fMRIの基礎となるBOLD信号は、内因性常磁性造影剤である脱酸素化ヘモグロビンの濃度変化に起因し、T2強調Echo-Planar画像で検出できる局所磁場が減少する。 脳領域が活性化すると、脳血流と脳血流速度が酸素抽出量よりも増加するため、血液中の酸素濃度が上昇し、MRI信号が増加する。 BOLD信号は、特定の生物学的・機能的事象を反映しており、神経伝達物質、イオン、その他の代謝物による効果など、様々な生物学的メカニズムの組み合わせによって神経活動が増加するためと考えられている。 しかしながら、BOLD信号の変動が、神経機能とは無関係な脳生理学の変化を表しているのか、それとも神経細胞のベースライン活動を反映しているのかは、まだ明らかではありません。 睡眠、麻酔、課題遂行などの条件を超えて持続することから、RS揺らぎは脳に内在する特性であるとする研究結果もある。 一方、fMRIとPETを組み合わせた研究では、有意なボクセルに灰白質（GM）のみが関与していることが明らかになり、fMRIと脳波を組み合わせた研究では、BOLD信号と皮質電気活動の相関が明らかになり、神経疾患によるRSNの変化が強調されて、BOLD活動の神経細胞由来であることが支持されている
3. Resting-State fMRI: 方法論的アプローチ
RS研究に最適な環境を提供するために、被験者は通常、スキャナの中で起きていて、落ち着いていて、じっとしていること、特定の点を固定するか目を閉じること、そして何も考えないようにすることを指示される。 また、主磁場に比例する信号の変化をより容易に検出でき、緩和時間が短いためノイズ周波数と適切なRSNをより効果的に分離できるため、通常は高磁場を使用した方が良い。 fMRIのアプリケーションの目的は、異なるRSNを検出し、特定の機能への関与を調査することである。 RSの調査には、関心領域（ROI）解析と全脳調査という2つの方法があり、後者は主に独立成分分析（ICA）で構成されています。 ROI 解析は，あらかじめ定義された ROI の時間経過を，コヒーレントな BOLD 変動の検出により，他の脳ボクセルと相関させるものである． しかし、この方法は、ROIの選択が比較的任意であるため、限界があります。 一方、ICAはデータ駆動型の全脳的なアプローチであり、多変量信号をその下位成分に分離し、複雑な信号から単一の信号を得るように設計されています。 ICAは、先験的な仮説なしに、信号源の統計的独立性を仮定して用いられ、BOLD信号は空間的・時間的に異なるマップに分解され、それぞれの時間経過を持つようになります。 各マップは、時間的に類似したBOLD揺らぎを共有する脳領域のネットワークと解釈することができる。 局所解析や全脳解析を用いてRSNを検出する際に考慮しなければならない問題の一つは、運動や生理的ノイズ、すなわち心拍や呼吸の周期に関連したアーチファクトの可能性の存在である． しかし、RSNとノイズの間には周波数の違いがあり、前者は0.01-0.1Hzの変動、後者は0.3-1Hzの変動が特徴的であることが実証されている。 データの質を向上させるために交絡信号を除去することの重要性を考えると、ノイズ信号は、fMRIデータをレトロスペクティブに補正する特定のソフトウェアによってモニターされるのが一般的である。 同様に、白質（WM）や脳脊髄液（CSF）信号のような他の領域特有のノイズ源も、これらの領域のBOLD信号は皮質GMよりもアーチファクトに弱いため、解析中に考慮し除去する必要があります ……。 RS BOLDデータの収集にはあらゆる技術的な問題があるが、正確な実験設定の必要性についてはまだコンセンサスが得られていない。 それにもかかわらず、自発的な活動が一貫している多くの神経解剖学的システムが検出されたことで、特定の機能的RSNが同定されるようになった。 これらのシステムのうち最もよく知られているのは、デフォルトモード、感覚運動、背側注意、視覚、実行機能、聴覚、側方前頭葉、顕著性、小脳、基底核のネットワークです（図1参照）。 近年、FCの経時的な変化も明らかになり、Dynamic FCと呼ばれるようになった。 新しい解析手法であるスライディングウィンドウ解析、時間周波数コヒーレンス解析、柔軟な最小二乗法に基づく時変パラメータ回帰戦略によって、動的FC指標は、行動状態に関連すると考えられる巨視的神経活動パターンの変化の存在を示唆する文献が出現している。 しかし、解析や解釈には限界があり、動的FCが複数の離散的なパターンの繰り返しで構成されているのか、それとも単純なパターンの時間的変化なのかはまだ不明である。
脳機能は個々の領域の活動だけでなく、いわゆるコネクトームを通じて脳全体の異なる領域の機能相互作用に依存していることが広く知られている 。 コネクトームは、解剖学的に分離した脳領域間の機能的コミュニケーションを可能にする軸索投射である。 最近の処理技術により、大規模な機能的結合を調査することが可能となり、それにより脳結合のマトリックスグラフを作成することができるようになりました。 大規模なネットワーク接続は、通常、相互に接続された脳領域（ノード）（エッジ）からなるグラフとして表現されます。 ごく簡単に説明すると、最初にノードを定義した後、ノード間の機能的結合の行列を計算するが、設定閾値より高い結合のみがエッジとして分類される。 機能的接続は、異なるネットワーク間のBOLD信号コヒーレンスの統計的相関係数として提供される。 ネットワークの構造は、ノードのクラスタリング係数、パス長、中心性、次数、モジュール性など、特定のグラフ値の特性に従って設計され、それによって特定の組織パターンを強調することができる . その特徴は、ノード間の局所的な接続が多く、いわゆる「ハブ」を構成する経路長が非常に短く、ハブ間の長い接続が少ないことである。このネットワーク構成は効率を高め、実質的な冗長性を減らす。 また、より高密度に接続された高次ハブの存在からなる、いわゆる「リッチクラブ」と呼ばれる組織も実証されている。 リッチクラブ現象は、ネットワークの高次構造、特に階層性と専門性に関する重要な情報を提供する。
神経病理学では、ノードの相互作用が変化し、それによってシステムの統合が乱れ、その機能が損なわれることがある。 多発性硬化症への応用
FCの理解とその変化が人間の脳の病態生理に与える役割の進歩は、MSのような疾患の研究によってもたらされる。 実際、MSは、主に白質に影響を及ぼす特に広範囲で重度の損傷によって特徴付けられ、RSNノード間の構造的断絶に続発するFC変化を引き起こすことができる。
RSNs 異常はほとんどすべての多発性硬化症（MS）表現型に見出されている。
臨床的に孤立した症候群（CIS）患者の多くのRSNの特定の脳領域では、GM体積とWM完全性が維持されていても、健常者（HS）または再発-寛解MS（RR-MS）患者のいずれよりもFCが大きい。 これらの結果は、大脳活動のコヒーレンスは、おそらく代償現象として疾患の初期に増加し、その後、構造的損傷の進行の結果として疾患の後期には失われることを示唆している。 しかし，MS初期におけるfMRIの変化の実際の意味についての合意はまだ得られていない。代償仮説がまだ有力であるとしても，1つの研究がCIS患者における時間的コヒーレンスの低いグローバル値を報告している。
RS fMRIによる結果は，RR MS対象者を研究した場合には，おそらくこの表現型に特有の臨床特性の広い範囲と異なる方法論のアプローチのため，一部しか一致していない。 RR-MSの被験者には広範なFC異常が認められ、グローバルな結合レベルの有意な上昇を指摘する研究もあれば、FCの減少を報告する研究もあった。 FCの減少は、PETやMRIによる灌流研究の結果と一致する。この研究では、おそらく構造的損傷の進行性蓄積に起因する、脳のびまん性代謝低下と低灌流が示されている。 一般に、FC の増加は組織損傷を補うための適応的な試みと考えられているが、FC の増加は不適応な可塑性または病的過程の表出であるという代替仮説を完全に否定することはできない …。 最後に、いくつかの研究では、特定のネットワーク、すなわち、視床RSNとDMNは、ある脳領域との接続が著しく弱く、他の脳領域との接続が強い場合があり、したがって、MSにおけるグローバルなFCの増加または減少の一般的傾向に加えて、接続の再分配が存在することを示唆していることがわかった。 最近の研究では、RRおよび二次進行性（SP）MSにおけるFCの変化を調査し、著者らは両群でFCの増加を発見したが、RRおよびSP MS群の間でもいずれかの方向への特異的な変化が観察された。 興味深いことに、これらのFCの変化は、患者の臨床状態や臨床的/認知的障害の重症度を補償する能力と並行しているようであり、機能的再編成の補償的役割を支持している。
一次進行（PP）およびSP MS患者を含む研究では、HSと比較して、両群の患者のDMNのいくつかの領域でFCが減少していることが判明し、DMN前部のFCと認知障害には相関性があった。 SPとPPのMS患者を比較すると，SPでは前帯状皮質のFCが高かった。
これらの結果を総合すると，RSNの変化と臨床表現型の間には直接的な関係はなく，疾患に対する機能的反応の決定には，被験者個人の特定の臨床特性や遺伝特性が決定的な役割を果たすことが示唆された。 ネットワーク内結合性
ネットワーク内FCの変化と臨床的MSパラメータとの相関は、MSで広く報告されている 。 RS fMRIがMSの脳機能再編成を検出できることは証明されているが、MSの病態におけるFC変化の役割や、安静時ネットワーク再編成と臨床障害の潜在的な関係については、まだ完全には理解されていない。 運動ネットワークと臨床障害の相関については、最近の研究で、RR MS患者における運動ネットワークのネットワーク内結合度の低下と、より高いレベルの疾患重症度との関連が明らかになり、安静時状態の変化が疾患進行のバイオマーカーとして機能する可能性が指摘された。 一方、左運動前野の結合度の増加は、SP MSでは見られなかったが、RR MSではより大きな臨床的障害と関連していることが分かった。
認知に関わるいくつかの複雑な脳機能、すなわちワーキングメモリー、注意、実行機能の相互作用から生じるFC変化と認知能力との相関については、結果の解釈がより複雑である。 持続的注意ネットワーク内のFCの増加、減少、および増加と減少の両方が、MSの認知パフォーマンスと関連することがわかった。 DMNの前方構成要素におけるFCの減少は、進行性MS患者における認知障害の蓄積と相関することが明らかになった。 Bonavitaらは、RR MSにおいてもDMNの前方機能不全を確認した。さらに、彼らはRR MSの患者がDMNの後方成分におけるFCの増加を示し、それは認知機能が維持された患者においてより顕著であることを見出した。 最近のMSの異質なグループに関する研究では、認知能力の低下は、すべての主要なRSNにおけるFCの低下を伴い、また脳損傷に直接関係することが示された … 一方、視床RSNに焦点を当てたRR MSの別の研究では、FCの増加に伴うパフォーマンスの低下が報告されており、神経可塑性の変化が認知機能障害を完全に補償することができないことが示唆されている.
これらの結果を総合すると、RSNの再編成がMSの認知障害と密接に関連していることが示される。 この強い関連性に基づいて、FCの変化は、MSにおけるリハビリテーション戦略を監視するための有用なツールと同様に、疾患負担の有望な代替マーカーとして提案されてきた。 実際、認知リハビリテーションは、訓練された機能を司る脳領域のRS FCの変化と相関することが示されている。 大規模ネットワーク結合性
大規模ネットワーク結合性の研究は、構造的損傷や障害との関係においてもFC異常の分散パターンのグローバルなビューを与える試みでMSに適用されている。
大規模ネットワークのFCにおける異常は、MS患者において実証されており、切断は病変の程度に比例し障害の重症度と相関しているように見える。 MSにおけるRSN切断の関与は広範であり，運動，知覚，視覚，認知のネットワーク機能異常が含まれる。 FCは通常、脳全体で低下する。 例えば、皮質下領域、皮質領域、対側接続におけるFCの低下は、病変負荷に関係し、感度82％、特異度86％でMS患者を対照から識別できることが示されている …。 さらに、注意ネットワークにおけるFCは、認知機能障害患者よりも認知機能維持患者において強く、構造的損傷の低さと相関している。 また、MSの初期には、別々の領域間の機能統合が低下していることも判明した。
対照的に、視覚機能に関連するRSN間の結合度は、他の領域のネットワーク内の結合度が低下しているにもかかわらず、高い疾患負荷と相関している。 この知見は，疾患経過に伴う脳FCのグローバルな再編成の枠組みの中で，焦点となる出来事として解釈されるかもしれない。 この仮説は，MSにおける広範なモジュール性の再分配という知見によって裏付けられており，病変負荷や臨床的障害も一因となって結合性が低下するRSNもあれば，結合性が上昇するものもある．
大規模結合性解析を患者と対照者に適用すると，両群間の脳全体のネットワーク機能構成の違いが強調できるかもしれない． したがって，大規模FCはMS患者とHS患者の識別，臨床障害の機能的基盤の理解，治療効果のモニタリングのための有望なツールとして提唱されている。 しかし，これらの変化の適切な意味や，機能的修飾が疾患の臨床的影響を制限するのか，逆に疾患の重症度のバイオマーカーとなるのか，さらなる研究が必要である。 議論と今後の方向性
fMRI技術は，脳全体の脳機能結合を検出することが可能である． 神経病理学、すなわちMSにおけるその応用は、損傷後に起こる神経細胞の変化に関する貴重な情報を提供し、その結果、この疾患の病態生理と可能な治療アプローチの理解に役立つと考えられる。 MS患者では、RSN内およびRSN間の広範な結合異常が明らかにされているが、残念ながら、結果は必ずしも一致せず、MSにおけるfMRI変化の意味は完全には明らかにされていない。 さらに、RS fMRI研究は、呼吸や心臓のイベントなどのノイズアーチファクトの干渉によって制限されており、これらの不調和の部分的な原因であり、異なる研究間で同様のMS表現型におけるfMRI結果の不一致を少なくとも部分的には説明できるかもしれない … 結果の均質性に影響を与えるもう一つの問題は、同一コホート内または類似の疾患表現型を持つコホート間の患者間、すなわち疾患期間の違いに起因する可能性があることである。 この問題は、FCの結果と行動指標との相関が必ずしも同じ方向を示すとは限らないので、この点にも影響すると考えられる。 したがって、神経疾患におけるfMRIの変化の意義は、代償性あるいは不適応性のメカニズムという観点から、まだ明らかにされていない。 この仮説は、MS患者におけるRS結合の増加が、通常、皮質結合の広い脳領域で起こるという事実によって支持される。 しかし、この適応現象は、疾患の初期には存在するが、構造的損傷や臨床的障害が重篤で補いきれなくなった進行期に失われる有限のプロセスである可能性がある。 実際、運動ネットワークのいくつかの領域間の機能的結合の増加は、障害の増加と並行して、疾患のRR段階に限定され、より進行した段階で失われるようである。同様に、DMNのいくつかの領域におけるFCは、認知的に影響を受けたRRMS患者よりも認知的に保存された状態で高い。
RSダイナミクス特性、グラフ理論解析による脳ネットワーク特性の研究、そしてRS fMRIデータを他の技術（経頭蓋磁気刺激やPET）と統合することにより、今後、臨床や治療のためにMSの病態生理に新しい洞察をもたらすことができるだろう。