By : admin

世界的に流行する肥満や2型糖尿病に対抗するには、エネルギー消費を増やすことが魅力的なアプローチである。 運動は健康の重要な要素であり、肥満、糖尿病、非アルコール性肝脂肪症など、さまざまな代謝障害を持つヒトの治療の第一線に立つものである。 最近のデータでは、運動はカロリーを消費して体を動かす以外に、褐色脂肪の増大と白色脂肪の褐変を通じてエネルギー消費の増加を引き起こすことが示されています（図1）（1,2）。 実際、褐色脂肪に対するこれらの効果は、運動の長続きするメリットの一部である可能性がある。

図1

Recombinant irisin regulates the thermogenic program in fat through ERK and p38 pathways. 酵母で生産されたリコンビナントイリシンは糖化され、活性を持つ。 3T3-L1細胞や初代皮下脂肪細胞において、発熱遺伝子プログラムを誘導する。

褐色脂肪は、そのすべての次元で、2型糖尿病と代謝の健康を改善することができるということは、少なくとも実験動物においては、定説となっているようです(3)。 これらの細胞は UCP1 を発現し、ミトコンドリアの含有量が多く、それによって化学エネルギーを熱の形で放散します。 実際、白色脂肪の「褐変」と「ベージュ」または「ブライト」細胞の形成によって見られる耐糖能の改善は、体重や脂肪率への影響だけから予想されるよりも大きいかもしれない（4）。 ヒトにUCP1+褐色脂肪が存在することが確認されたことにより、ベージュ脂肪細胞の褐変を通じてエネルギー消費を増強できる方法および分子を見つけることに関心が高まっている（5-7）。 FGF21、BMP7/8b、BNP/ANP、オレキシンを含むいくつかのポリペプチドは、いずれも興味深い褐変作用を有している(8-12)。 イリシンは、ネズミの運動中に誘導され、慢性運動中に白色脂肪で観察される褐変反応に少なくとも部分的に関与していることから、関心を持たれていた(2)。 親ポリペプチドであるFNDC5は、タイプ1の膜タンパク質として合成された後、切断され、およそ12kDaの高グリコシル化ポリペプチドとして循環系に排出される。 イリシンは、ウイルスベクターを介して肥満マウスの血中で上昇させると、白色脂肪沈着の褐変に優先的に作用するようである。 このことは、肥満マウスの耐糖能の改善と相関している。 ヒトのイリシンに関しては、ある運動パラダイムでは骨格筋でFNDC5 mRNAが増加するが、他の運動パラダイムでは増加しないことが明らかである(2,13,14)。 興味深いことに、2つの論文で、ヒトの糖尿病患者は正常者と比較してイリシンが欠損していることが報告されている(15,16)。 ヒトのイリシンmRNAは、他の生物種では古典的なATG開始コドンがある正確な位置にAUA開始コドンがあるので、ヒト遺伝子はタンパク質をコードしていない可能性が提起されたが(17)、異なる抗体と方法で血中のヒトイリシンを測定した多くの研究があるので、この問題は解決したように思う(15、16、18-22)

今号ではZhangら（23）が、イリシンによる白色脂肪細胞の褐色化のシグナル伝達経路に言及した。 この論文では、酵母細胞で生産された哺乳類のイリシンを使用し、それが3T3-L1細胞またはラット鼠径部脂肪の初代培養物のいずれかに置かれたとき、重度にグリコシル化され生物学的に活性であることを見いだした。 3T3-L1細胞は、一般に非常に「白い」細胞、すなわちUCP1や他の発熱遺伝子をコードするmRNAを誘導しにくいと考えられているため、3T3-L1細胞に対する効果は特に印象的であった。 この論文では、これらの褐変作用が細胞外シグナル関連キナーゼ（ERK）およびp38プロテインキナーゼのシグナル伝達カスケードの活性化に依存していることが、かなり説得力のある形で示されている。 これらのキナーゼの両方は、β-アドレナリン作動薬やFGF21など、褐色脂肪に対する他の薬剤の発熱作用に以前から関係していたが、イリシンの作用における役割は知られていなかった（11,24,25）。 ERKとp38を介したシグナル伝達は、イリシンを細胞培養に添加してから20分以内に起こる。 この迅速な反応とイリシンが細胞膜に直接結合するという証拠は、初代鼠径部細胞と3T3-L1細胞の両方に存在する、まだ同定されていないイリシン受容体を示唆するものである。 今後の研究により、この受容体の発現と活性化が、生理的条件下（運動）および病的条件下（代謝性疾患）でどのように制御されるかが明らかにされることだろう。 重要なことは、Zhangらはさらに、イリシンのいずれかのグリコシル化部位の変異がその活性を損なうことを実証したことである。これが（推定）受容体結合にこれらの修飾が厳密に必要なためか、あるいはそれらがタンパク質の折り畳みや溶解性に影響するかについては言及されていない

最後に、重要だがZhangら（23）は2週間毎日注射によってイリシンを与え、体重に強い変化が見られ、脂肪組織の褐色化やグルコース耐性に改善がみられた。 これらのデータは、ウイルスベクターを用いた私たちの以前の研究と一致していますが、安定版のタンパク質でこれらの効果を示したことは、ヒト治療薬の方向性において非常に重要なステップです。

酵母における組み換えタンパク質のスケールアップと生産は十分に確立されているので、この新しいイリシン試薬は糖尿病、代謝、運動科学の分野で大きな関心を集めることでしょう。 運動はもちろん、肝臓、心臓、筋肉、脳などの他の疾患にも効果がある。 これらのイリシン試薬や他のイリシン試薬を他の病態のモデルに適用することは大変興味深いことである。 また、イリシン受容体の同定は、これらの領域の活性化に新たな可能性をもたらすだろう。

論文情報

Duality of Interest. B.M.S.は、Ember Therapeutics, Inc.のコンサルタントおよび株主です。

脚注

  • 添付の原著論文、514頁を参照されたい。

  • © 2014 by the American Diabetes Association.

読者は、著作物が適切に引用され、教育目的で営利目的ではない使用、および著作物が改変されない限り、本記事を使用することができるものとする。 詳しくはhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/をご覧ください。

  1. ↵
    1. Xu X,
    2. Ying Z,
    3. Cai M,
    4. et al

    . 運動は高脂肪食による代謝・血管機能障害を改善し、褐色脂肪組織における脂肪細胞前駆細胞集団を増加させることを明らかにした。 Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2011;300:R1115-R1125pmid:21368268

  2. ↵
    1. Boström P,
    2. Wu J,
    3. Jedrychowski MP,
    4. et al

    …． 白色脂肪の褐色脂肪様発生と熱発生を駆動するPGC1-α依存性マイオカイン。 Nature 2012;481:463-468pmid:22237023

  3. ↵
    1. Enerbäck S

    . 2012年の脂肪組織代謝 脂肪組織の可塑性と新たな治療標的. Nat Rev Endocrinol 2013;9:69-70pmid:23296169

  4. ↵
    1. Seale P,
    2. Conroe HM,
    3. Estall J,
    4. et al

    . Prdm16はマウスの皮下白色脂肪組織の熱発生プログラムを決定している。 J Clin Invest 2011;121:96-105pmid:21123942

  5. ↵
    1. Cypess AM,
    2. Lehman S,
    3. Williams G,
    4. et al

    . 成人ヒトにおける褐色脂肪組織の同定と重要性。 N Engl J Med 2009;360:1509-1517pmid:19357406

    1. van Marken Lichtenbelt WD,
    2. Vanhommerig JW,
    3. Smulders NM,
    4. et al

    . 健康な男性における寒冷活性化褐色脂肪組織。 N Engl J Med 2009;360:1500-1508pmid:19357405

  7. ↵
    1. Virtanen KA,
    2. Lidell ME,
    3. Orava J,
    4. et al

    . 健康な成人における機能的な褐色脂肪組織。 N Engl J Med 2009;360:1518-1525pmid:19357407

  8. ↵
    1. Fisher FM,
    2. Kleiner S,
    3. Douris N,
    4. et al

    . FGF21は適応的熱発生においてPGC-1αと白色脂肪組織の褐変を制御する。 Genes Dev 2012;26:271-281pmid:22302939

    1. Tseng YH,
    2. Kokkotou E,
    3. Schulz TJ,
    4. et al

    . 褐色脂肪の形成とエネルギー消費における骨形成タンパク質7の新たな役割。 Nature 2008;454:1000-1004pmid:18719589

    1. Whittle AJ,
    2. Carobbio S,
    3. Martins L,
    4. et al

    . BMP8Bは中枢と末梢の両方の作用で褐色脂肪組織の熱産生を増加させる。 Cell 2012;149:871-885pmid:22579288

  11. ↵
    1. Bordicchia M、
    2. Liu D、
    3. Amri EZ、
    4. et al

    . 心筋ナトリウム利尿ペプチドは p38 MAPK を介してマウスおよびヒト脂肪細胞の褐色脂肪熱生成プログラムを誘導する作用がある。 J Clin Invest 2012;122:1022-1036pmid:22307324

  12. ↵
    1. Sellayah D,
    2. Bharaj P,
    3. Sikder D

    . オレキシンは褐色脂肪組織の発生、分化、機能に必要である。 Cell Metab 2011;14:478-490pmid:21982708

  13. ↵
    Pekkala S, Wiklund P, Hulmi JJ, et al. 骨格筋FNDC5遺伝子発現とアイリシン放出は運動により制御され健康に関係するか？ J Physiol 2013;591:5393-5400
  14. ↵
    1. Lecker SH,
    2. Zavin A,
    3. Cao P,

    他 . 骨格筋におけるイリシン前駆体FNDC5の発現は、心不全患者の有酸素運動パフォーマンスと相関している。 Circ Heart Fail 2012;5:812-818pmid:23001918

  15. ↵
    1. Park KH,
    2. Zaichenko L,
    3. Brinkoetter M,
    4. et al

    …心筋梗塞の患者さんでは、骨格筋のイリシン前駆体FNDC5の発現が有酸素運動のパフォーマンスと相関しています。 循環型イリシンとインスリン抵抗性およびメタボリックシンドロームとの関連性。 J Clin Endocrinol Metab. 20 September 2013pmid:24057291

  16. ↵
    1. Choi YK、
    2. Kim MK、
    3. Bae KH、
    4. et al

    . 新規発症の2型糖尿病における血清イリシン値. Diabetes Res Clin Pract 2013;100:96-101pmid:23369227

  17. ↵
    1. Raschke S,
    2. Elsen M,
    3. Gassenhuber H,
    4. et al

    . ヒトにおけるイリシンの有益な効果に対するエビデンス。 PLoS One 2013;8:e73680pmid:24040023

  18. ↵
    1. Vamvini MT、
    2. Aronis KN、
    3. Panagiotou G、
    4. et al

    . 健康な人と病的な肥満の人のイリシンmRNAと他のミオカインとの循環レベルとの関連。 Eur J Endocrinol 2013;169:829-834pmid:24062354

    1. Huh JY、
    2. Panagiotou G、
    3. Mougios V、
    4. et al

    . ヒトにおけるFNDC5とイリシン。 I. 血清および血漿中の循環濃度の予測因子および II. 減量および運動に対する mRNA 発現と循環濃度. Metabolism 2012;61:1725-1738pmid:23018146

    1. Gouni-Berthold I,
    2. Berthold HK,
    3. Huh JY,

    et al . ヒト被験者のin vivoおよびヒト骨格筋細胞のex vivoにおける脂質低下薬のイリシンへの影響。 PLoS One 2013;8:e72858pmid:24023786

    1. Swick AG,
    2. Orena S,
    3. O’Connor A

    . イリシンレベルは、エネルギー消費が遊離脂肪量によって予測されるよりも大きいヒトのサブグループにおけるエネルギー消費と相関している。 Metabolism 2013;62:1070–1073pmid:23578923

  22. ↵
    1. Stengel A,
    2. Hofmann T,
    3. Goebel-Stengel M,
    4. Elbelt U,
    5. Kobelt P,
    6. Klapp BF

    . 神経性食欲不振症および肥満の異なるステージの患者におけるイリシンの循環レベル-肥満度との相関-. Peptides 2013;39:125-130pmid:23219488

  23. ↵
    Zhang Y, Li R, Meng Y, et al. Irisin stimulates browning of white adipocytes through mitogen-activated protein kinase p38 MAP kinase and ERK MAP kinase signaling. Diabetes 2014;63:514-525
  24. ↵
    1. Ye L,
    2. Kleiner S,
    3. Wu J,
    4. et al

    . TRPV4 は脂肪の酸化的代謝、炎症、エネルギー恒常性の制御因子である。 Cell 2012;151:96-110pmid:23021218

  25. ↵
    1. Cao W,
    2. Daniel KW,
    3. Robidoux J,
    4. et al

    . p38 Mitogen-activated protein kinaseは褐色脂肪のuncoupling protein 1遺伝子のcyclic AMP依存性転写の中心的な制御因子である。 Mol Cell Biol 2004;24:3057-3067pmid:15024092

.

Articles

コメントを残す

メールアドレスが公開されることはありません。