Hibernating and Stunned Myocardium Imaging

Current approaches for identifying viability in hibernating myocardium

the following can be used in assessment of perfusion, membrane integrity, and metabolism :

• 局所灌流検査：201Tlシンチグラフィー、99mTc-sestamibi（MIBI）、99mTc-tetrafosmin

• PET: 82Rb、13NH3、18FDG、14C-acetate

• MRI による局所灌流および壁機能評価。

• 領域機能の評価に用いることができる。

  • ニトログリセリン投与

  • 期外収縮後増強（PESP）

  • 低位カテコラミン投与

  • 心エコー

  • 運動負荷試験

冬眠心筋の検出への核画像の使用は冬眠心筋内の膜完全性および／または代謝活性を示すことに依存する。 カリウムアナログ201Tlの心筋保持は、単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（SPECT）を用いて検出することができる。 健康な心筋では、タリウムの取り込みは最初高いが、数時間で急速に減少する。

運動による正常なタリウム取り込みレベルおよび3-4時間遅れて得られた画像で再分布するタリウム欠陥は、生存心筋を正確に予測できる。 しかし、タリウムの取り込みがない、あるいはないことは、必ずしも心筋の瘢痕化を意味しない。なぜなら、重度の虚血であっても生存可能な心筋、および瘢痕と生存可能な心筋の混合は、「不可逆的欠陥」を生じる可能性があるからである

Gibson たちは、不可逆的欠陥を有するセグメントの45%がCABG後にタリウム取り込みを改善したことを示した。 術前の運動障害および運動障害セグメント(201Tl欠損によって示される)の約25%は、灌流の改善を示した。 この所見は、健常および運動機能低下セグメントにおける術後の75％の改善とは対照的である

改善しそうなセグメントは、健常心筋の活性の50％以上のタリウム活性を有している。 したがって、3～4時間後に得られる標準的な再分布画像は、冬眠心筋と瘢痕化心筋の鑑別に役立たない可能性がある。 791＞再注入または24時間タリウムプロトコルは、不可逆的な欠陥の誤った評価を減らすことができる。 31-52％の欠損が、より少量の201Tl(1mCi)を用いたストレス後のトレーサー再注入により、201Tl取り込みが改善したことを示す。 一部の研究者は注入後24時間後に画像を再撮影することを推奨している。 しかし、少数のセグメント（3-4％）では、ある程度の可逆性が認められる。 (下の画像を参照)

冬眠中の心筋と気絶した心筋。 初期ストレス灌流不全を有する1047セグメントにおける4時間後の可逆性と後期可逆性の比較頻度。 P値は、4時間撮像と後期撮像の両方で可逆性を有するセグメントの割合（43％）と、4時間撮像のみで可逆性を有するセグメントの割合（27％）の比較によるものである。

PET imaging

PET はしばしば生存心筋の検出のためのゴールドスタンダードと考えられている。 初期の研究では、標準的なストレス再分布プロトコルを用いたタリウムが梗塞および/または瘢痕組織を過大評価するかどうかを確認することが試みられた。 研究結果は、虚血心筋や冬眠心筋では酸化的代謝が保たれていることを明確に示している。 虚血心筋や冬眠心筋では、局所的な基質利用が遊離脂肪酸からグルコースへと移行している。

グルコース蛋白トランスポーター（GLUT）蛋白の産生は、Schwaigerらによって示されたように、進行したCAD患者では心筋グルコーストランスポーターメッセンジャーRNA蛋白の発現と同様に増加している。 グルコースの利用は、冠動脈の灌流、心筋の働き、インスリンやホルモンの影響など、多くの要因に影響される。 FDGはグルコースアナログであり、心筋内でFDG-6-リン酸に細胞内リン酸化される。 灌流または流量代謝の不一致に関連して18FDGの取り込みが増加すると、冬眠中の心筋を示し、一方、一致した欠陥は瘢痕組織を示し、これらの中間の値は線維化が混在する健康な心筋組織を示す。

術前の領域フローと18FDGの取り込みの測定は、心機能が低下した患者における再灌流後の機能回復を正確に予測するために使用することができる。 PET画像で達成される予測精度はタリウム画像と同等であり、陽性予測値（PPV）は80～87％、陰性予測値（NPV）は82～100％である。 定量的解析を用いると、玉置らによって確認されたように、ストレス再分布-再注入プロトコルによるタリウム画像は標準的なPET代謝画像と同等である。

表1は、これらの測定値の間の潜在的関係性を示すものである。 局所壁運動、血流の間の潜在的な関係。 (新しいウィンドウで表を開く)

心筋の生存率の3つのパターンは、PET perfusion- で発生する可能性があります。代謝ミスマッチプロトコル 灌流代謝一致パターンは、心筋灌流とFDGの取り込みが一致して減少するか、欠落するか、あるいは局所的であることを示すものである。 重篤な場合は、経皮的梗塞と不可逆的なLV機能を示唆する。 軽度から中等度の血流が代謝と一致するパターンは、心筋の特定の領域に生存組織と非生存組織の両方が存在することを示唆する。 一方、心筋領域のFDG取り込みが血流に比べて不均衡に亢進している場合、そのパターンはperfusion-metabolism mismatchと称される。 このパターンは、冬眠中の心筋のパターンに酷似している。 Brunkenらは、断層撮影によるタリウム画像とPET画像を比較したデータを発表しており、不可逆的なタリウム欠損の47%がPET画像で生存可能であると同定された。

その後、TamakiらはSPECTとPETの2つの比較試験でこれらの所見を確認し、不可逆的タリウム欠損の38-42%で生存心筋を示唆するFDGの取り込みが増強されたことを明らかにした。 したがって、従来のストレス再分布201Tl画像は、PETと比較して、生存心筋の同定における予測能が低い。 Brunkenらは、安静時タリウム取り込みとFDG-PET所見との間に同程度の結果を得た。 (下図参照)

冬眠している心筋と気絶している心筋。 棒グラフは冠動脈バイパス術後の局所機能の改善と術前のタリウム-201取り込みとの相関を、176セグメントのうち重度の非神経性（重度のハイポキネシス、アキネシス、ジスキネシス）を有するサブグループにおいて示したものである。 手術前に正常または軽度の運動低下性壁運動を示したセグメントは解析から除外した。

これらの類似点を考慮すると、どちらのタリウムプロトコールも満足のいく情報を得ることができる。 PETは局所血流に関する情報を提供し、代謝機能は血流とは無関係に評価される。

タリウムシンチグラフィー

タリウムシンチグラフィーは、ストレス早期再分布画像、8-24時間後再分布画像、再注入画像および休息再分布画像から構成される。

冬眠中の心筋では、最初の取り込みは低いが、その後徐々に増加する；この現象は201Tl再分布に関連している。 ストレス後の初期(3-4時間後)または後期(8-72時間後)の再分布画像における局所的なタリウム活性は、生存心筋細胞の分布および心筋線維化の程度を示すために使用されてきた。 再分配後の201Tl取り込み欠損の重症度を判断することも重要である。

心筋機能と生存率を評価するために、再注入を含むいくつかのプロトコルが使用されている。 YangらとKiatらは、CAD患者118人に対し、後期撮像を行った。 これらの研究では，遅発性分布は53％の患者で観察されたが，4時間の不可逆的欠損を有するセグメントの22％でしか観察されなかった。 遅発性再分布の説明として考えられるのは、特定の虚血心筋領域において運動中のタリウムの初期取り込みが十分に低下し、初期の3-4時間画像で瘢痕心筋の外観を模倣し続けることであろう。 したがって、再分布に時間がかかれば、より多くの生存可能なセグメントが瘢痕心筋または線維性心筋と区別される。 後半のタリウム再分布がある場合、生存心筋の正確な指標となる。

Kiatらは、遅発性再分布のあるセグメントの95%が再灌流により改善することを示した。 しかし、遅い画像でタリウムの再分布がないことは、依然として非生存性の不正確なマーカーである。3-4時間と24時間の両方で得られた画像で不可逆性のままだったセグメントの37%は、再灌流後に改善された。 一方，従来の3-4時間後の画像で不可逆的な灌流欠損と解釈された領域の31-49％において，再灌流画像直後にタリウムを追加注入することにより，生存心筋の検出が有意に改善されることが示された。 利用可能なデータでは、そうでなければ不可逆的な欠陥におけるタリウム再注入は、80-87％のPPVと82-100％のNPVで、再灌流後の局所機能の改善を予測するために使用できることが示唆されている。 このように，タリウム再注入は，局所定量分析を用いた場合でも，いくつかの研究で示されたように，生存心筋の検出を向上させる。 (下の画像参照)

冬眠中の心筋と気絶した心筋の比較。 安静時のセスタミビ取り込みと2-fluoro-2-deoxy-D-glucose（FDG）取り込みの比較。 下側壁における灌流の減少と生存率と一致する代謝活性の保持との間のミスマッチが示されている。

いくつかの研究室では、ストレス再分配再注入の代わりにストレス再注入プロトコルを使用し始め、可逆性セグメントの25％が誤って不可逆性欠損と同定されたことがわかった。 この結果は，再注入後のタリウムの微分取り込みが少なく，持続性欠損に見えるという微分取り込み現象によるものと思われた。

Ragostaらは、急性虚血過程や心筋梗塞の既往がないCAD患者の安静時画像において、タリウム灌流欠損が生じる可能性があると初めて報告した。 現在得られているデータでは，安静時再配分タリウム画像はほとんどの可逆性領域で生存心筋を描出するが，不可逆性領域の3分の2程度で生存心筋を過小評価する可能性があることを示唆している。 ストレス再分配-再投与とストレス再投与-24時間画像の比較から得られた知見は、心筋虚血と生存能力の範囲と重症度を評価するために使用することができる。 臨床的な疑問が生存率に関係する場合は、安静時再分布または遅発再分布画像は生存心筋と非生存心筋を区別する上で良い代替手段となる。 安静時に注入された201 Tlの遅発性再分布はまれに起こる。初期のタリウム欠損を有するセグメントのわずか3％が、20-24時間後に得られた遅発性再分布画像で生存可能と判断された。 遅発性再分布は、再灌流後の機能回復の予測を有意に改善しなかった。 したがって，臨床的に重要な情報のほとんどは，従来の安静時-早期再分布画像で得ることができる。

ドブタミン心エコー

いくつかのグループは，重症慢性CADと冬眠心筋を有する患者の再灌流処置後の予後予測におけるドブタミン心エコーの役割について調査している。 この非侵襲的な手法では、ドブタミンの投与量を徐々に増やし、まず局所機能を増強し、次に冠動脈狭窄の存在下で心筋の酸素要求量を増加させることにより虚血性壁運動異常を誘発する（下図参照）

冬眠している心筋と気絶している心筋のパターン。 慢性的に機能不全に陥った心筋におけるポジトロン断層法（PET）スキャン中の相対的な流れと2-フルオロ-2-デオキシ-D-グルコース（FDG）取り込みのパターン。 A, 慢性的な機能不全に伴う前中隔および頂膜の機能不全（矢印）の存在下で正常な血流とFDGの取り込みが認められる。 B：冬眠心筋のように血流が低下し代謝が保たれている灌流代謝ミスマッチ。 C、瘢痕化と一致する血流と代謝の減少。 (Adapted from Tillisch et al. N Engl J Med. 1986 Apr; 314: 884-8.)

しかし、ドブタミンに対する反応は、生存心筋の範囲、冬眠心筋の原因となる冠動脈狭窄の重症度、および側副血行のようなさまざまな要因に依存するので解釈するのは困難である。 ドブタミンに対する生存心筋の収縮反応は、やはりいくつかの要因に依存する。

冬眠心筋の収縮予備能に影響を与える因子には次のようなものがある。

• 心筋の間質性線維（瘢痕組織）の量

• 小胞体（Sarcoplasmic reticulum) function

• MBF at rest

• CFR

Dobutamine infusionの時。 安静時心室機能には、以下の反応のうち1つがある:

• 低用量で壁運動が改善し、高用量で悪化する二相性反応（下図参照）

  冬眠中の心筋と気絶した心筋。（冬眠中の心筋と気絶した心筋）。 Positron Emission Tomographyは、Single Photon Emission CTで観察された24時間持続するタリウム-201欠損を有する心筋における代謝的生存能力を描写する。 (Brunken et al. Circulation. 1992 Nov; 86: 1357-69から引用。)

• 低線量で壁運動が持続的に改善する。 高用量でさらに改善

• 安静時壁運動が悪化しても改善しない

• ドブタミン心エコー中に壁運動に変化がない

パーロン（Perrone）（英語Filardiらは、血行再建術を受けた慢性CAD患者18名を対象に、2次元心エコーと強心剤刺激（ドブタミン）を用いて検討した。 ドブタミン投与中、79の低灌流機能不全セグメントにはそれ以上の機能低下はみられなかったが、46（58％）の機能不全セグメントには少なくとも1スコアグレードの機能改善がみられた。 機能改善は低運動性セグメントのうち正常運動性セグメントとなった35個で観察され、運動性セグメント11個のうち4個は低運動性、7個は正常運動性になった。 残りの33の機能不全の低灌流区間は、機能回復が見られなかった。 血行再建術後に機能が改善した48の機能低下セグメントのうち、42（87％）はドブタミン注入中にも改善したが、血行再建術後に機能が変化しなかった31セグメントのうち27セグメントは注入中にも改善しなかった。

再灌流後に機能回復が可能な機能不全セグメントを特定するためのドブタミン注入法の感度と特異度はそれぞれ88%と87%であった。 ドブタミン注入中に改善した機能不全セグメント46個中，血行再建後に改善したのは42個であり，注入中に変化がなかった33個中6個（18％）と対照的であった。 したがって、血行再建術後の機能不全低灌流区間の機能改善を予測する陽性的中率は91％、陰性的中率は82％であった。 このデータから、低灌流・機能障害セグメントの多くは、強心刺激により機能改善が可能であることが示唆された。 これらの心筋セグメントは、強心刺激時に心筋の酸素要求量が増加するにもかかわらず、機能的および血管拡張的な予備力を有している。 注目すべきは、ドブタミン法は術前に無動脈性であった区間では転帰を予測する感度が低いということである

Afridi et alも同様の結果を示した。 彼らは、ドブタミン注入中の二相性反応は改善の最良の予測因子であると述べている。 心エコーで強心剤刺激(低用量ドブタミン)による収縮期壁肥厚の改善を事前に確認することは、好ましい方法である。 有効な心筋セグメントはドブタミンに反応して厚くなる。 ドブタミン投与量の増加に伴い、機能的な壁肥厚の悪化が起こり、アキネシスと相乗効果の欠如により、いわゆる二相性反応となる。 これはPPV（positive predictive value）が83％、NPVが81％である。 二相性反応の所見は、回復の予測値が最も高かった。 彼らは、心筋バイアビリティの最適な評価の必要性を評価するには、低用量と高用量のドブタミン注入が最適であると結論づけた。

すべての研究の主要な所見は、低用量のドブタミン注入中に心エコーで収縮予備能を検出すると、冠血行再建後のLV機能の強い予測因子となるというものであった。

Scognamiglioらは、post-extrasystolic potentiation（PESP）が再灌流後の転帰を予測するためのもう一つの感度高い方法であることを実証した。 2つの方法の特異性は同じである。 PESPはドブタミン注入に比べ、虚血を誘発することなく最大限の収縮力を得ることができるという利点がある。

表2は、様々な手法の感度と特異性を示している。 異なる研究における冬眠心筋の検出における様々な手法の感度と特異度（新しいウィンドウで表を開く）

83 (78-87)

Dobutamine echocardiography 84 (82-92)

86（86-）

81（79-8489）

47（43-51）

90 (87-93) 54 (49-60)

テスト	感度、%*	特異度、%*	数(人) 患者数
MIBI	69 (63-74)
Dobutamine echocardiography	84 (87)86）	81（79-84）
201 Tl再注入
fdg pet	88（84-91)	73 (69-74)
201 Tl rest- （レスト再分配
※（）内のデータは範囲です。

テクネチウム-99mの役割

Tc-99m-MIBI は再分布が少なく、壊死した心筋にはとりこまれない。 また、99mTcはタリウム（半減期2.8日）より半減期が短い（半減期6時間）。 そのため、99mTc-MIBIを使用すると生存心筋が過小評価されるとの指摘もある。 しかし、99mTc-MIBIによる安静時心筋灌流シンチグラフィとニトログリセリンの前投与を併用すれば、201Tlによる再分布と同程度の効果が得られる可能性がある。

機能回復の予測は、機能不全セグメントにおける残存MIBI取り込みを、遠隔の高取り込み領域と比較して、半定量的に分析することに基づく。 50-60%の取り込みが生存可能な組織の閾値として使用される。 Udelsonらは、安静時注入後の201Tlと99mTc-MIBIの領域活性を比較した。 彼らは、安静時注入後の201Tlと99mTc-MIBIの両方の領域活性の定量分析は、生存心筋と非生存心筋の区別に使用でき、2つの薬剤は再灌流後の壁運動異常の回復を予測するのに同等であることを発見した。

他の研究では，重度のテクネチウム欠損の存在とFDGの取り込みとの相関はかなり低いことが示されている。 また，生存心筋の検出を高める手法として，ECGゲーティングの追加や局所壁肥厚の評価も提案されている（下図参照）。 その結果、心筋の生存率を判定するには、テクネチウムよりもタリウムが好まれる。

Hibernating and stunned myocardium. シングルフォトンエミッションCTで観察された24時間持続するタリウム-201欠損を有する心筋における代謝的生存能力を陽電子放出断層法で描写する。 (Brunken et al. Circulation. 1992 Nov; 86: 1357-69より引用)

同様に、99mTc-MIBI SPECTによる低用量ドブタミン注入は、rest SPECTより機能回復の予測精度が高いことが示された。 したがって，最適なviability SPECTプロトコルは，rest-redistribution 201Tl画像に続いて，ニトログリセリンによる低用量ドブタミン99mTc-MIBIゲーテッドSPECTを行うものである。

灌流SPECTおよび18F-FDG PETから得られる冬眠心筋の定量化に対するSPECT減衰補正の影響を評価する目的で、研究者は安静時99mTc-tetrofosmin灌流SPECT/CTおよび18F-FDG PET/CTを受けた患者20名を調査した。 灌流画像は、減弱補正なし（NC）、SPECT/CTのCTに基づく減弱補正あり（AC_SPECT）、PET/CTのCTに基づく減弱補正あり（AC_PET）で再構成された。 著者らは、PET/CTスキャンから得られた減衰マップを用いたSPECT灌流スキャンのACは実行可能であると結論づけた。 ACが利用できない場合は、総灌流欠損（TPD）、冬眠、ミスマッチを評価するために、灌流スキャンをNC規範データベースと比較する必要がある。

灌流MRIによる局所灌流の評価

MRIは非侵襲的であるため、心臓のシネMRI（cMRI）は、それが可能であれば、局所壁運動を評価するための優れた方法となる。 Baerらは，心筋梗塞でregional akinesisまたはdyskinesisを呈し，restおよびdobutamine MRIとFDG分析を受けた35名の患者における所見を報告した。 この研究では、心筋の生存率のマーカーとして定量的および機能的MRIパラメータ（それぞれ安静時の拡張末期壁厚およびドブタミン誘発収縮期壁肥厚）を検討し、PETで評価した対応する18 FDG取り込み量と比較検討した。

セグメントMRIとFDG PETの結果を比較したところ、ドブタミンによる壁肥厚は拡張末期壁厚（感度、72％、特異度、89％、PPV、91％）よりも代謝活性残存の予測因子であった（感度、81％、特異度、95％、PPV、96％）。 両パラメータを考慮すると、FDG PETで評価した代謝活性に対してMRIの総合感度は88%に向上し、特異度(87%)やPPV(92%)は大きく低下しなかった。

Pearlmanらはブタモデルを用いて心周期中の壁運動と壁肥厚を測定している。 彼らは、心臓の動きを解析するために、serial motion assessment by reference tracking system (SMART)を使用した。 壁運動と肥厚の変化について虚血と正常値の間のコントラストを増加させた。 壁運動と肥厚の異常の検出感度は2倍であり、虚血心筋と正常心筋の鑑別に有用である。

冬眠中の心筋と気絶した心筋。 参照追跡による連続運動評価(SMART)のための長軸画像。 A:拡張末期。 B,収縮期のピーク。 白丸は僧帽弁ヒンジ点（上段ペア）と心尖部（下段シングルス）を示す。 点線は拡張期の最大灌流欠損を示す短軸撮影面の位置を示す。 Bの破線はSMARTの所見に基づいて決定された、対応する組織面の移動位置を示している。 (Justin D Pearlmanの許可を得て使用。)

Kimらは冬眠心筋の診断にゲートMRIを用いた遅延ガドリニウム増強の結果を報告した。 PPVとNPVはkinetic segmentとdyskinetic segmentでそれぞれ71%と79%だったが、それ以外では88%と89%だった。

ガドリニウム系造影剤は、腎性全身線維症（NSF）や腎性線維化皮膚症（NFD）の発症と関連があるとされた。 詳しくは、「腎性線維性皮膚症」をご覧ください。 この疾患は、MRIまたはMRAスキャンを強化するためにガドリニウムベースの造影剤を投与された中等度から末期の腎臓病の患者さんで発生しました。 NSF/NFDは衰弱し、時に致死的な疾患である。 特徴としては、皮膚の赤色または黒色の斑点、皮膚の熱感、かゆみ、腫れ、硬化、および引き締め、白目の黄色い斑点、腕、手、脚、または足を動かしたり伸ばしたりするのが困難な関節の硬直、腰骨または肋骨の深部の痛み、および筋力の低下が挙げられます。 詳細は、FDA Information on Gadolinium-Based Contrast AgentsまたはMedscapeをご参照ください。

概要

Baxらは、さまざまな灌流イメージングおよび心エコー法の技術と心筋生存率の予測におけるそれらの有用性のメタアナリシスを行いました（下の画像参照）。 その結果，再灌流後の局所収縮機能の改善を予測する感度は分析したすべての技術で高かったが，特異度は大きく異なり，201Tlストレス再分布画像と201Tl rest再分布画像で最も低かった

特異度は低用量ドブタミン心エコー（LDDE）で最も高かった。 他のデータでは、SMART（serial motion assessment reference tracking）タギングおよび/または点状軌道評価を用いたドブタミンMRIが、心内膜の定義が明確で、分解能が高く、テザリングを補正するため、最も正確であることが示唆された。 この方法はまだ発展途上であり、広く利用できるものではない。 陰性的中率はMRIまたはFDG PETが最も高かった

予備的データでは，SMART-MRIがより正確である可能性が示唆された。 したがって，利用可能なエビデンスは，慢性虚血性LV機能障害を有する患者の局所機能回復の予測における最初の選択技術として，LDDEの使用を支持するものである。

冬眠している心筋とスタニングした心筋。

Hibernating and stunned myocardium.Short-axis ima 冬眠中の心筋と気絶した心筋。 参照追跡による連続運動評価(SMART)のための短軸画像。 A,拡張末期。 B,収縮期のピーク時に同じレベル。 C,収縮期ピーク時のトラッキングレベル。 白丸は右心室と左心室の接合部を示す。 点線は拡張期の最大灌流欠損の中心を通る放射線の位置を示す。 Cの破線はSMARTの所見に基づいて評価した、対応する放射状線が移動した位置を示す。

受信機動作特性は、感度と特異度のトレードオフの観点から、さまざまな検査の性能を評価するものである。 最も有用な方法は、真陽性率（感度）対偽陽性率（1特異度）の曲線下面積が大きい（例えば、0.90-1.0）。 ROCデータでは、FDG PET、ドブタミン心エコー、ニトログリセリン強調99mTc-MIBIイメージングを用いて、救命可能な心筋を同定する能力がかなり高いことが報告されている

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