本視点レビューは、NMDAR1自己抗体（AB）の知見をまとめ、説明モデルに統合した図（図1）と、免疫抑制治療に関する臨床判断プロセスについて、現在の知見をもとに明確に提言しようとした表（図2）で構成されています。
Figure 1. NMDAR1自己抗体（AB）所見の説明モデルへの統合
Figure 2.自己抗体所見の説明モデルへの統合
NMDAR1/NR1 の新しい命名法 GluN1 は、それぞれのレビューされた文献のほとんどとの一貫性のためにここでは無視されることに注意してください。
NMDA 受容体の脳と末梢
N-methyl-d-aspartate 受容体はグルタミン酸イオンチャネルで、哺乳類の脳に多く存在する (1). NMDARはNR1、NR2、NR3サブユニットのヘテロマーを形成し、NR1だけが義務的なパートナーである。 NMDARは、神経細胞やシナプスの機能を制御するために極めて重要であり、アストロサイト、オリゴデンドロサイト、内皮細胞などの脳の非神経細胞タイプにも発現している(2-5)。 さらに、消化管や免疫細胞など末梢での発現も報告されています(6)。
抗NMDAR脳炎
NMDAR1に対する免疫グロブリンG (IgG) クラスの自己抗体は、もともと「抗NMDAR脳炎」という病名と関連しています(7-10)。 2007年、Dalmauらは、NMDAR NR1/2サブユニットに対するIgG ABを保有する卵巣奇形腫の女性12人を対象に、腫瘍随伴症候群を初めて報告しました。 この症候群は、精神病、認知機能の低下、てんかん発作、ジスキネジア、意識低下、自律神経不安定症から構成されていた。 著者らは、抗NMDAR脳炎の患者数の増加に基づき、この疾患ではIgGクラスのNMDAR1-ABの血清および脳脊髄液（CSF）力価が高く、免疫抑制療法がしばしば良好に反応することを、その後の多くの論文で報告している（7-10）。 本症の病態生理として、NMDAR1-ABによるNMDAR介在電流の減少が示唆されており、これは受容体の内在化が促進され、表面発現が減少するためと考えられている(11)。 しかし、数年にわたり、健常者におけるNMDAR1-ABの陽性率はあまり調べられていない。 それにもかかわらず、血清中のIgGクラスのNMDAR1-ABの存在は（CSF中だけでなく）疾患特異的であると主張され（7-10）、文献上、そして残念ながら臨床上もいくつかの混乱を引き起こしている。
Syndromes Reminisciment of NMDAR1 Antagonism
NMDAR 機能低下は、拮抗薬による精神病症状の誘発により、統合失調症の中心メカニズムであると仮定されていたため (12, 13) 、統合失調症患者の亜集団は、これまで見過ごされていた抗 NMDAR 脳炎症例ではないかという問題が数年前から生じていました。 これまでのところ、ほとんどの文献はサンプルサイズが小さく、当初の「IgGクラスのNMDAR1-ABの疾患特異性の主張」に従ったものであり、不一致の結果が得られている(14-20)。 同様に、NMDAR拮抗作用を連想させる他の病態、例えば、てんかんや痴呆についても、NMDAR1-ABの存在が調査された。 その結果、NMDAR1-ABと様々な症候群との関連性を記述した論文が大量に発表され、その多くは症例報告であった。 最後に、他の免疫グロブリン（Ig）クラス（IgMとIgA）のNMDAR1-ABも病態と関連することが報告された（17、21-23）。 NMDAR1-ABは、末梢臓器や組織でのNMDARの発現を考慮すると、「末梢性表現型」にもつながるのか、という興味深い疑問が今まで全く残っていた(6)。
Equal Distribution of Serum NMDAR1-AB Across Health and Disease
予想外に、我々と他の研究者が一緒に>5000人の人を対象に行った最近の研究は、健康な人と病気の人の両方で、IgM、IgA、IgGを含む>20％までのNMDAR1-AB血清頻度を年齢によって実証し、あらゆるNMDAR1-ABの「病気特異性の主張」を覆すものであった。 興味深いことに、IgEクラスのNMDAR1-ABが検索されたが、検出されなかった(24)。 これらの研究で調査された疾患は、精神神経疾患（統合失調症、感情障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、脳卒中、多発性硬化症、人格障害）および一般内科疾患、例えば、糖尿病や高血圧からなる（24-28）。 また、血清中のNMDAR1-ABの力価の範囲とIgクラスの分布は、健常者と同様に、調査したすべての疾患群で同等であった(24-28)。 NMDAR1-ABの機能性
この驚くべき発見は、これらのABがすべて機能的であるかどうかという疑問を提起した。 バイオチップモザイクおよび臨床標準手順であるセルベースアッセイ (NMDAR1 およびヒト IgG、IgM、または IgA に対する二次 AB をトランスフェクトした HEK293T-cells; Euroimmun, Lübeck, Germany) が、これらの NMDAR1-AB 決定すべてに対して使用されていたので (下記も参照)、AB 機能を証明することによりこれらの予想外の発見をさらに強化するためには追加アッセイが行われる必要がありました。 これらのin vitroアッセイ（すべて免疫グロブリンの硫安沈殿および透析後の血清で実施）では、ヒトIPSC由来ニューロンおよびマウス初代ニューロンにおいて、NMDAR1-ABがIgクラスに依存せず、受容体の内在化に同様の影響を及ぼすことが明らかにされた。 同様に、すべてのIgクラスのNMDAR1-ABは、NR1-1b/NR2A発現Xenopus laevis oocytesのグルタミン酸誘発電流を減少させた（26, 28, 29）。 マウスとヒトのin vivo研究では、脳機能の調節に関して、すべてのIgクラスの血清NMDAR1-ABの同等の効果が示唆された（詳細は後述）。
Methods of AB Detection – Still Room for Improvement
標準化を求める懸案は、異なる特異性と感度でAB判定に適用されている方法の多様性である。 NMDAR1-ABについては、エピトープが自然な形で露出し、ABがそれを特異的に検出できるため、セルベースアッセイがNMDAR1-ABの検出法として優れていることは確かである（私たち自身の経験が最も確かなものである）。 しかし、これらのアッセイでも、ある著者は一過性にトランスフェクトされた生細胞を用い、その潜在的なばらつきやバッチ間のばらつきの問題を受け入れているのに対し、他の著者はNMDAR1サブユニット全体を発現する固定・透過化細胞を用い、標準化をより容易にしていると考えられる（Euroimmun, 2006）。 後者は現在、NMDAR1-AB脳炎の診断に世界中で使用されている。 このアッセイと並行して行われた機能性研究（受容体内在化、電気生理、in vivo研究）の経験から、現時点では最も信頼性の高い方法であると思われる。 しかし、交差反応するABは、例えばIgG ABの陽性率に関して誤った結論を導く可能性があるため、このアッセイは様々なIgクラスに対して高い特異性を持つ二次AB（抗ヒトIgG、抗ヒトIgA、抗ヒトIgM）と組み合わせて用いることが強く推奨されている。 ラット、マウス、ヒト、サルの脳切片を使用して、免疫組織化学的に特異的なABを検出することは、裏付けとなる有用な追加証拠となるであろう。 一方、ペプチドを用いたELISAは、エピトープの露出が不自然なため、偽陽性、偽陰性が多く、NMDAR1-ABの検出法として推奨できない。 このようなアッセイは、例えば、細胞ベースおよび機能的アッセイにより血清陽性と明確に診断された同一ドナーからの一連のサンプルを用いたAB力価コースの決定など、フォローアップ分析にのみ適していると思われる。 また、BBB透過性の亢進は部位によって異なるため、症状も個々に異なることが予想される(30)。 動物モデルとして、我々は、野生型同胞と比較してBBB漏出が知られているApoE-/-マウスを研究した(31)。 NMDAR-AB 血清陽性者（IgM、IgG、IgA）の精製 Ig 分画を静脈注射すると、ApoE-/- マウスのみで、自発的野外活動および野外での MK-801 に対する過敏性（精神病関連）反応に変化が生じた(28). その後、ヒトでも BBB の障害がどのように作用するかを調べたところ、NMDAR1-AB キャリア（どの Ig クラスでも）には、出生時の合併症や神経外傷の既往があり、慢性的に BBB がリークしていると思われる状態では、より重度の神経症状を示すことがわかった (28). また、APOE4ハプロタイプがBBB透過性と関連していることから、APOE4キャリアについても調査した(32, 33)。 その結果、神経精神疾患のAPOE4キャリアでは、NMDAR-ABが誇大妄想や躁病を増強し、統合失調症と診断されやすいことが初めて明らかになった(29)。 既存の循環NMDAR1-AB（やはり全種類）の修飾的な役割は、ヒトの虚血性脳卒中でも見られた。 脳梗塞発症前にBBBが正常であった患者では、NMDAR1-ABは病変の大きさの変化に対して保護的であったが、APOE4キャリアでは、NMDAR1-ABはより大きな病変容積と関連していた(24)。 NMDAR1-ABの免疫沈降器としての脳
脳卒中後、循環血中のNMDAR1-ABはすべてのアイソタイプで一時的に減少した(24)。 このことから，NMDAR1が高密度に発現している脳組織（BBBの破壊後にアクセス可能）は，循環するNMDAR1-ABのトラップとして機能しているのではないかと考えた（25）． 我々はまず、血清中のNMDAR1-ABがCSFで検出可能かどうかという問題に取り組んだ。 CSFと血清のペアが利用可能なN = 271人の中年被験者（多発性硬化症と診断された、または疾患対照）のうち、26人がNMDAR1-AB血清陽性（これは予想範囲内）だったが、驚くべきことに、CSF陽性は1人だけであった。 一方、破傷風は血清と髄液に存在し、BBBが障害されると髄液の濃度が高くなる。 NMDAR1-AB IgGと脳結合性のないnon-sense-AB（抗GFP IgG）を同時に注射したところ、前者は脳でのみ、後者は髄液でのみ高い検出率を示した（25）。 これらのデータは、脳内抗原に対する血清ABの潜在的な症状を説明するのに役立つと思われる。 NMDAR1-ABが認識するエピトープ
次の疑問は、これらの明らかに全体的に機能的なNMDAR1-ABが同じエピトープを認識するかどうか、そしてこのことが高い血清有病率を説明できるかどうかということであった。 7種類のNMDAR1コンストラクトを用いたエピトープマッピングにより、NMDAR1-AB陽性血清は、細胞外のリガンド結合とN末端ドメイン（NTD）、細胞内のC末端と特大孔ドメインにある異なるエピトープを認識することが再び予想外に判明した。 NMDAR1-AB 血清陽性は、調査した血清の半数でポリクローナル/ポリ特異的、残りの半数でモノまたはオリゴクローナル/オリゴスペシフィック（主にIgG）であったと思われた。 全体として、疾患と関連したパターンは見られなかった。 NMDAR1エピトープは疾患グループ間で同等であった(26)。 NMDAR1-ABエピトープに関する研究は、この系統的な調査以前にはほとんどなく、NTDとNTD-G7ドメイン（N368/G369）を認識するIgGに集中していた。おそらくこの領域とIgクラスが最初に抗NMDAR脳炎の病徴とみなされたからである（8, 34）。 実際、若い女性がNMDAR1関連自己免疫の精神神経症状を起こしやすい要因は、NTDまたはNTD-G7エピトープに関連していると思われる。 この文脈におけるIgGの強調された役割はまだ推測の域を出ないが、おそらく脳における炎症誘発性クラススイッチに関連している (36) 。
NMDAR1-AB
これらのin vitroおよびin vivoの知見に基づいて、エピトープやIgクラスに関係なく、基本的にすべての自然発生NMDAR1-ABには病原性があると考えている。 しかし、このことは、Igクラスの種類によって、二次的事象の異なるカスケードが開始され、それによって最終的な組織反応がさらに形成される可能性がないことを意味しない。 NMDAR1-ABが疾患とは無関係に高い頻度で存在し、年齢とともに増加することはどのように説明できるのだろうか？ NMDAR1-ABの疾患非依存的な高い有病率はどのように説明できるのか？ NMDAR1-ABは当初、腫瘍学的状態（奇形腫）と関連していた(7)。 その後、インフルエンザA型およびB型の血清反応陽性に伴い、これらのAB型の素因が見られるようになり、この知見は独立したサンプルで再現された(25, 28)。 また、NMDARの生物学に関連する遺伝子マーカーであるrs524991が、NMDAR1-ABと関連していることも明らかにされた(28)。 BBBがリーキーになり、免疫系の細胞に中央のNMDAR1が露出するようになると、NMDAR1-ABの形成や既存の特定のB細胞クローンを後押しすることができるかどうかは、今のところ不明で、系統的に調査する必要がある。 NMDAR1-ABの分野でまだ追求されていない別の魅力的なアイデアは、NMDAR1-ABのブーストに対するマイクロバイオームの潜在的な調節影響です（37）
Other Brain Antigen-Directed AB
Why we see NMDAR1-AB so abundant in health and disease? これは、脳抗原に対する他のABにも当てはまるのだろうか？ これらの疑問を解決するために、我々は以前病態と関連した24の他の脳抗原指向性血清ABを類似の方法で研究した。 この研究でもまた、驚くべきことに、健常者と病人における頻度、力価、Igクラスの分布が同程度であることが明らかにされた。 しかし、これら24のABの有病率はいずれも<2%と、NMDAR1-AB（最大>20%）とは対照的に明らかに低かった（27）。 驚くべきことに、優勢なIgクラスは健康状態や病気の状態にもよらず、抗原の位置に依存しており、細胞内エピトープではIgGが優勢であった(27)。 健康なヒトや他の哺乳類の血清中にも、脳炎患者の髄液中にも、複数の脳指向性ABが報告されている（38、39）ことを考えると、これら24種のABが健康時と疾患時に均等に分布していることは、それぞれの脳抗原が特定されていないにもかかわらず、それほど驚くことでもないようである（40）。 つまり、一般的な脳内抗原指向性ABと特にNMDAR1-ABは、既存の自己免疫レパートリーの一部であり、例えば、損傷、感染、脳炎症、BBBリーク性遺伝素因（APOE4ハプロタイプ）などにより、髄腔内合成やBBBの障害条件において（病理）生理的意義を獲得するようである。
結論と提言
すべての自然発生血清NMDAR1-ABは明らかに病原性の可能性を持っている。 まだ広く未解明な理由により、それらは非常に頻度が高く（これまでに同定された他の脳指向性ABよりも多い）、その有病率は明らかに年齢とともに増加する。 NMDAR-ABの血清反応陽性だけで、免疫抑制治療が正当化されることはない。 血清NMDAR1-ABの症候群関連性は、脳へのアクセス性、すなわちBBB透過性に依存する。 さらに、脳内炎症は、循環血中NMDAR1-ABによって寄与され、炎症状態で脳内に存在する、あるいは脳内に移動してABを産生する可能性のあるそれぞれの形質細胞によってさらに顕著に、症候群の激しさと重症度を決める上で重要な役割を果たすと思われる(40). 炎症性環境では、エピトープに曝露されることでブーストされ、IgGにクラススイッチされる(36)。 5411>
NMDAR1-AB が存在すると、感染性、病変性、遺伝性、特発性など、どのような脳炎でも「ダルマウ脳炎」（7-10）のような顕著な症候群を形成し、原因の脳炎治療に加えて免疫抑制療法が必要となる（可能であれば）。 既存の炎症がない状態で、髄腔内産生されたNMDAR1-ABが単独で「ダルマウ脳炎」を引き起こすかどうかは、まだ確定していない。 明らかな脳炎を伴わず，脳内抗原に対する血清ABの症状発現が疑われる場合は，BBBのリーク性を評価する必要がある。 アルブミン指数（BBB障害診断の臨床的近似値として採用）はむしろ血液-CSF関門の障害を示し、BBB漏出の軽症例では必ずしも病的とはいえないので（46-48）、ルーチン造影MRIに追加して確立できる新しい磁気共鳴画像（MRI）法（47）によるBBB障害（グローバルまたはローカル）の追加判定は、特に長期免疫抑制治療介入の必要性と利益を推定するために有用であると思われる。
Author Contributions
著者はこの研究の唯一の貢献者であることを確認し、出版を承認した。
Conflict of Interest Statement
著者はこの研究が、利益相反の可能性として解釈できる商業または財務関係のない状態で行われたことを宣言している。
Funding
This work was supported by the Max Planck Society, the Max Planck Förderstiftung, the DFG (CNMPB), EXTRABRAIN EU-FP7, and the Niedersachsen-Research Network on Neuroinfectiology (N-RENNT).
1.This research was supported by the Max Planck Society, the Max Planck Förderstiftung, the DFG (CNMPB), the EXTRABRAIN U.S., and the Niedersachsen Research Network on Neuroinfectiology, N-RENNT. Li F, Tsien JZ. 記憶とNMDA受容体． N Engl J Med (2009) 361:302-3. doi: 10.1056/NEJMcibr0902052
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