細胞外マトリックスは、主に体内の細胞や組織をサポートするために作用する分子のネットワークです。 結合組織の大きな構成要素であり、間質性マトリックスと基底膜に分けられる。 間質マトリックスは様々なECM分子と細胞が緩やかに混ざり合ってできており、基底膜はECM分子のシートで構成されている。 ECM分子は主に種々のタンパク質、プロテオグリカン、ヒアルロン酸から構成されている。 結合組織に存在する細胞は、ECM分子を分泌し、それに付着するための受容体を発現して、成長と増殖を支援し、可能にする。 ECM分子はまた、発生、細胞移動、組織の恒常性、さらには腫瘍の浸潤において特に重要である。
Extracellular matrix proteins in development and diseaseThe extracellular matrix (ECM) has been vital in embryonic development and tissue maintenance.The ECM is indicated to be the respective activities. 実際、ある種のECMタンパク質の破壊は組織の発達に有害であり、死に至ることもある。 例えば、マウスのフィブロネクチンの変異は、神経管、心臓、血管網、胚外組織の発育不全により致死的である。 オステオネクチンヌルマウスは、破骨細胞や骨芽細胞の数が少ないため、骨のリモデリングが低下し、骨減少症になる。 ペリオスチンヌルマウスでは、心臓弁クッションの間葉系にMF20/ミオシン重鎖陽性筋細胞やα-平滑筋アクチン陽性細胞の亜集団が認められるが、これは通常のクッション形成には見られない細胞集団である。 また、精製ペリオスチンをin vitroで添加すると、心筋マーカーの発現が減少し、線維芽細胞マーカーが増加した。このことは、ペリオスチンが心臓線維芽細胞の分化を促進する役割を果たす一方で、弁膜前駆細胞の心筋細胞や平滑筋細胞への分化を阻害している可能性を示している
臨床において特定の疾患や障害は、細胞外マトリックスの変化により引き起こされたり関連したりすることが分かっている。 例えば、エーラスダンロス症候群は、結合組織に関連する遺伝性疾患の一群を記述している。 特に、コラーゲンタンパク質とそれに関連するリモデリング酵素の崩壊により、皮膚、靭帯、血管、内臓が脆弱化するものである。 一般的な原因はわかっているが、変異が不均一であるため、正確な分子的原因を知ることが難しく、そのため治療が困難である。 骨形成不全症は脆性骨疾患としても知られ、通常はコラーゲンIの産生と組織化の欠陥により結合組織に影響を及ぼします。 マルファン症候群は、フィブリリン-1の変異によりエラスチン繊維の集合に異常が生じ、その結果、大動脈や心臓弁に欠陥が生じることが特徴である。 また、細胞外マトリックスタンパク質を分解し、組織のリモデリングを促進する酵素群であるマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）の発現および活性の変化は、慢性心不全（CHF）と関連している。 特に、MMP-2、MMP-9、MMP-3、MMP-13の増加は、CHF患者において観察されている。 組織の細胞外マトリックスタンパク質の直接的な変化ではないが、MMPはECM微小環境の組成を決定し、心臓内の細胞の力学的特性、細胞間接触、細胞内シグナル伝達に影響を及ぼすと考えられる
Extracellular matrix proteins and the brainIntegrins is the receptor on cell surfaces that responsible for recognition of ECM and subsequent cellular response. ECM分子は異なる化学組成を持ち、互いに作用して特定の構造パターンを形成するため、インテグリンは結合したECMに対して、化学的および物理的な手がかりに基づいて2つのサブユニットの組み合わせで応答する。 ECM分子は異なる化学組成を持ち、互いに作用して特定の構造パターンを形成するため、インテグリンは結合したECMに対して、化学的および物理的な手がかりに基づいて2つのサブユニットを組み合わせて反応する。 発生期には、神経細胞は多数のインテグリン受容体を発現し、神経ネットワークの調整を成功させるが、成体脳ではその数は減少する。 したがって、発達中の神経細胞は、存在する特徴的なインテグリン受容体に基づいて、複数の異なるECMタンパク質上で成長する能力を持っています。 細胞の伸長中、ニューロンの先端は成長円錐と呼ばれます。 これは、シナプスを形成するために標的細胞に到達しようとする細胞外の合図に反応する糸状体伸長部を有するアメーバ状の構造体です。 神経細胞の成長円錐には、環境因子への反応に基づいて軸索の成長または抑制を引き起こすことができるインテグリンが多数存在します。 成長円錐が環境中の化学的手がかりの勾配にさらされると、アクチンの重合に反応して糸状体が突出し、場所に基づいて異なる濃度の化学的手がかりにさらされる。 高濃度の化学的手がかりにさらされた糸状体は、低濃度の手がかりにさらされた糸状体よりもインテグリン結合数が多くなる。 そして二次メッセンジャーをもとに、成長円錐がケミカルキューに反応して極性を持ち、細胞の収縮と遅行端での解重合を引き起こす。 したがって、ニューロンを引き付けるECMタンパク質がニューロンの成長コーンに提示されると、インテグリンはそのタンパク質に結合し、より高濃度のタンパク質に向かって軸索を成長させます。 したがって、発達中の神経細胞は、存在する特徴的なインテグリン受容体に基づいて、複数の異なるECMタンパク質上で成長する能力を持っています。 細胞の伸長中、ニューロンの先端は成長円錐と呼ばれます。 これは、シナプスを形成するために標的細胞に到達しようとする細胞外の合図に反応する糸状体伸長部を有するアメーバ状の構造体です。 神経細胞の成長円錐には、環境因子への反応に基づいて軸索の成長または抑制を引き起こすことができるインテグリンが多数存在します。 成長円錐が環境中の化学的手がかりの勾配にさらされると、アクチンの重合に反応して糸状体が突出し、場所に基づいて異なる濃度の化学的手がかりにさらされる。 高濃度の化学的手がかりにさらされた糸状体は、低濃度の手がかりにさらされた糸状体よりもインテグリン結合数が多くなる。 そして二次メッセンジャーをもとに、成長円錐がケミカルキューに反応して極性を持ち、細胞の収縮と遅行端での解重合を引き起こす。 したがって、神経細胞を引き寄せるECMタンパク質が神経細胞の成長円錐に提示されると、インテグリンはそのタンパク質に結合し、より濃度の高いタンパク質に向かって軸索を成長させることになる。 脳のECMタンパク質は、主にコラーゲン、ラミニン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、テナシンで構成されている。
図1 脳に存在するECMタンパク質とインテグリン受容体、影響を受ける神経細胞のタイプと誘導機能