G&H ビタミンDレベルは慢性肝疾患患者の線維化の進行や肝硬変の発症に影響を与えるか？
IB 最近の研究で、私と共著者は、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）患者は、NAFLDでない被験者と比較して、ビタミンDの生理活性型である25-水酸化ビタミンDの血清レベルが低下していることを発見しました（14.8±9.2 ng/mL vs 20.5±9.7 ng/mL, それぞれ；P <.001 ）。 他の研究では、ビタミンDレベルが非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）およびNAFLDの重症度と用量依存的に相関することが示されています
一般に、ビタミンD不足の患者は、肝炎および線維化の程度が高く、線維化の進行がより速いと思われます。 関連肝硬変のC型肝炎ウイルス（HCV）感染患者では、肝機能障害の重症度が上がるにつれて、ビタミンD欠乏症の有無が増加する。 一方、十分なビタミンDレベル（>50nmol/L）は、慢性C型肝炎（CHC）患者における急速な線維化の進行を減少させる。
G&H ビタミンDが慢性肝疾患患者の疾患進行をいかに変えるか
IB ビタミンDが肝臓疾患患者の肝炎炎症の程度や線維化の進行に影響を与えるメカニズムはいくつかあると考えられる。 まず、ビタミンDが免疫調節因子として自然免疫と適応免疫の両方に影響を与えることが研究により示されています。 重度のビタミンD欠乏症のラットは、ビタミンDが豊富なラットと比較して、いくつかの炎症マーカー（Toll様受容体（TLR）2、TLR 4、TLR 9、レジスチン、インターロイキン（IL）-1β、IL-4、およびIL-6）および酸化ストレスマーカーのヘムオキシゲナーゼ-1の肝メッセンジャーRNAレベルが高いことが実験的に証明された。 さらに、活性型ビタミンDの二水酸化体（1a,25(OH)2Dと呼ばれる）は、適応免疫に対して抗増殖作用を有する。 Tヘルパー1型（Th1）リンパ球の増殖を抑制し、インターフェロンgとIL-2の産生を低下させ、マクロファージの活性化を抑制し、IL-4、IL-5、IL-10の産生を伴うTヘルパー2型表現型にバランスをシフトさせる。 さらに、1a,25(OH)2Dは制御性T細胞を増加させ、IL-10の分泌を促進し、樹状細胞からのIL-12（Th1発現に重要なサイトカイン）の放出を減少させる。
次に、いくつかの研究により、ビタミンDが用量依存的にHCV複製を阻害することが示されているが、これは、抗ウイルス療法にビタミンDを付加すると観察されている、持続ウイルス応答（SVR）の率の改善を説明しているのかもしれない。
最後に、ビタミンDの血清レベルの低さは、肝レジスチン遺伝子発現の上昇、肝炎および酸化ストレス遺伝子のアップレギュレーション、インスリン抵抗性と関連しており、後者はNASHおよびNAFLD両方の病因および進行の重要な要素である。
G&H ビタミンDと慢性肝疾患の関連を示した主な研究について、簡単にコメントいただけますか？
IB ビタミンDと慢性肝疾患に関する文献は広範囲にわたります。 この分野における最初の発見は、自己免疫性肝炎のようなさまざまなタイプの自己免疫性肝疾患の患者におけるビタミンD欠乏の高い有病率を評価したものです。 その後、慢性肝疾患患者の約3分の1がビタミンD欠乏症であることが明らかにされた。 さらに、ベースラインのビタミンDの状態は、肝移植後の拒絶反応の発生率に影響を与えることが明らかになりました。 最後に、私と共著者は最近、肝細胞上のビタミンD受容体（VDR）の発現が、NASHまたはCHCの患者において、肝疾患のない被験者と比較して有意に減少していることを明らかにした。 また、肝臓におけるVDRの発現は、肝炎や線維化の重症度と逆相関していることも分かりました。
G&H VDRの多型は、慢性肝疾患患者におけるビタミンD補給の効果にどのように影響しますか？
IB CYP27B1多型のAA遺伝子型は、HCV遺伝子型1感染者における高いSVR率および高いビタミンD血清濃度と関連しています。 CYP27B1は、25(OH)D3
から1,25(OH)2D3（カルシトリオール）への生物活性化に必要な酵素である1α-ヒドロキシラーゼをコードしているので、この発見は、ビタミンDの活性型がCHC患者のペグインターフェロンとリバビリンの治療への反応性に直接関与していることを強調しています。 一方、VDR bAtハプロタイプとApal対立遺伝子のCC遺伝子型は、急速な線維化の進行と肝硬変に関連している。 これらのデータは、慢性肝疾患の進行と予後を悪化させる遺伝的素因が、とりわけ、特定のVDRの存在及び／又は機能によって表されるビタミンD活性によって媒介されている可能性を示唆している＜361＞＜8055＞肝臓疾患の予後に対するビタミンD補給の効果に関するデータはないものの、VDRをコードする遺伝子における異なる一塩基多型は、異なる環境におけるビタミンD補給の臨床反応に影響することを示す証拠がある。 特に、Jainらによる最近の研究では、FokI Ff遺伝子型を持つ女性では、FokI FF遺伝子型を持つ女性と比較して、ビタミンD補給によりインスリン感受性がより改善することが実証された
G&H ビタミンDを補給している慢性肝臓疾患患者にどの程度の投与が適切か
IB ビタミンDの最適目標値と投与戦略についてはまだ意見が一致していない。 現在、私は患者さんに1日2,000単位のビタミンDを投与する研究を行っています。 この用量は、HCV感染症患者のインターフェロン療法にビタミンDを追加した場合にSVR率が向上したことを示す研究や、心血管疾患やインスリン抵抗性の患者を対象とした研究でも使用されています
1日2,000単位は妥当だと思いますが、肝臓疾患患者は血清レベルの25-水酸化ビタミンDを20ng/ml以上にするためにもっと高用量を必要とする場合があります。 文献によると、一般人で重度のビタミンD欠乏症（<10ng/mL）の人は1日4000単位、ビタミンD不足（10-20ng/mL）の人は1日2000単位が妥当とする研究もある。 健康な成人に対するビタミンDの推奨量は1日800～1,000単位ですが、ビタミンDは従来から推奨されている量よりも多く摂取することで効果が得られる可能性があります。 2006年の研究では、25-ヒドロキシビタミンD濃度と、骨密度、下肢機能、歯の健康、転倒リスク、骨折リスク、大腸がんリスクなど様々な健康アウトカムとの関連が検討され、この研究では、ビタミンDの血清濃度が30ng/mL以上で最も有益であることが明らかにされた。 361>
G&H ビタミンD補給で起こりうる副作用は？
IB ビタミンDは脂肪組織に貯蔵され、血清中のビタミンD濃度と平衡して放出されるので、通常は比較的安全である。 しかし、まれに有害事象が発生することがある。 具体的には、ビタミンD中毒は血清中および尿中のカルシウム濃度を上昇させ、軽度のビタミンD中毒は過剰な口渇、口の中の金属味、食欲不振、体重減少、皮膚のかゆみ、嘔吐、下痢、便秘を伴うことがある。 これらの有害事象を防ぐため、栄養補助食品は医療従事者の監督下でのみ摂取する必要があります。
G&H ビタミンDの潜在的効果を考えると、慢性肝疾患患者への補給は推奨されるか？
IB ビタミンDとその代謝物がインターフェロン治療と相乗してin vitroでHCV複製を直接抑制できることが多くの研究で示されていますが、ビタミンD補給はまだ肝臓疾患の治療として承認されていません。 また、NASHやNAFLDの患者さんにおけるビタミンD補給の無作為化比較試験はこれまで発表されておらず、この集団におけるビタミンDの有用性はまだ不明です。
G&H 将来、慢性肝疾患の患者さんにビタミンD補給が推奨されると思いますか
IB はい、少なくとも特定のグループの患者さんに将来的にビタミンD補給が推奨される可能性が高いと思います。 HCV感染者の場合、ビタミンDの補給は患者のSVR達成に役立つことが文献から示唆されており、この利益は患者へのリスクなしにもたらされると思われます。 NAFLDまたはNASH患者におけるビタミンD補給に関するデータが不足しているため、ビタミンD補給が代謝性疾患患者の脂肪症を改善できるかどうか、またはビタミンD補給がNAFLDからNASHへの進行を止められるかどうかは分かっていない。
G&H 慢性肝疾患の治療における役割とは別に、ビタミンDの補給は他の疾患を持つ患者さんにも有益かもしれませんか？
IB はい、ビタミンDはカルシウムと骨代謝の調節に重要な役割を果たし、骨粗鬆症、くる病、骨軟化症を予防することが知られています。 また、ビタミンDが心血管疾患の予防とインスリン抵抗性の低減の両方に関与しているかどうかも研究されており、メタボリックシンドローム、2型糖尿病、肥満などの状態において、この関連が検討されています」
推薦図書
Barchetta I, Angelico F, Del Ben M, et al. BMCメッド。 2011;9:85.
Barchetta I, Carotti S, Labbadia G, et al. Liver VDR, CYP2R1 and CYP27A1 expression: Relationship with liver histology and vitamin D3 levels in patients with NASH or HCV hepatitis.肝臓のVDR、CYP2R1、CYP27A1の発現と、肝臓組織、ビタミンD3レベルとの関係。 Hepatology. 2012 Jun 30. ビタミンDの補給は、C型慢性肝炎（ジェノタイプ1）未治療患者における持続的なウイルス学的反応を改善する。 世界J Gastroenterol。 2011;17:5184-5190.
Baur K, Mertens JC, Schmitt J, et al. Combined effect of 25-OH vitamin D plasma levels and genetic Vitamin D Receptor (NR 1|1) variants on fibrosis progression rate in HCV patients.血漿レベルおよび遺伝子ビタミンD受容体の組み合わせがHCV患者の線維化進行率に及ぼす影響について。 Liver Int. 2012;32:635-643.
Bischoff-Ferrari HA, Giovannucci E, Willett WC, Dietrich T, Dawson-Hughes B. Estimation of optimal serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D for multiple health outcomes.「複数の健康アウトカムに対する25-水酸化ビタミンDの最適血清濃度の推定」。 ビタミンDの補給は、再発性C型肝炎に対する抗ウイルス治療への反応を改善する。 Am J Clin Nutr. 2004;80:1717S-1720S.
Holick・MF. ビタミンD欠乏症。 N Engl J Med。 2007;357:266-281.
Lange CM, Bojunga J, Ramos-Lopez E, et al. Vitamin D deficiency and a CYP27B1-1260 promoter polymorphism are associated with chronic hepatitis C and poor response to interferon-alfa based the therapy.ビタミンDの不足とCYP27B1-1260プロモーター多型は、慢性肝炎とインターフェロン-アルファに基づく治療への反応性の低さと関連している。 J Hepatol. 2011;54:887-893.
Matsumura T, Kato T, Tasaka-Fujita M, et al. 25-hydroxyvitamin D inhibits hepatitis C virus replication and production of the infectious viruses.「ビタミンDはC型肝炎ウイルスの複製と産生を抑制する」. Hepatology. 2011;54:S547A.
Nimer A, Mouch A. Vitamin D improves viral response in hepatitis C genotype 2-3 naïve patients.（ビタミンDはC型肝炎ジェノタイプ2-3ナイーブ患者のウイルス応答を改善する。 世界J Gastroenterol。 2012;18:800-805.
Petta S, Cammà C, Scazzone C, et al. 低ビタミンD血清レベルは、ジェノタイプ1慢性C型肝炎における重度の線維化とインターフェロンベースの治療への低反応に関連しているHepatology。 2010;51:1158-1167.
Targher G、Bertolini L、Scala L、その他。血清25-ヒドロキシビタミンD3濃度と非アルコール性脂肪性肝臓疾患患者の肝臓組織学との関連性。 Nutr Metab Cardiovasc Dis。 2007;17:517-524.
Jain R, von Hurst PR, Stonehouse W, Love DR, Higgins CM, Coad J. Association of vitamin D receptor gene polymorphisms with insulin resistance and response to vitamin D. Metabolism.（メタボリズムのビタミンD受容体遺伝子多型とインスリン抵抗性およびビタミンDへの反応との関連）. 2012;61:293-301.