April 30 2019. 関連するもの 会議報告、治療戦略、HIV予防と感染、治癒研究
Simon Collins, HIV i-Base
ここ数年、広域中和モノクローナル抗体（bNAb）の潜在的役割には、予防（PrEPとして、垂直感染防止）、治療（直接抗ウイルス効果に基づいて）、治癒のための戦略の一部として（ARTから検出できないウイルス量を持続することによって）の使用を調べる研究が含まれています。
Historical development
CROIでは、bNAbに焦点を当てた研究がいくつかあり、ニューヨークのロックフェラー大学のMichel Nussensweigによる素晴らしい開会基調講演では、HIV広域中和抗体の発見と開発について考察していました。
この講演では、この分野における急速な発展の歴史と、HIVワクチン開発への示唆が語られました。 現在の抗体の多くは比較的新しい化合物ですが、HIV陽性者の5-10％が自然に広範な中和抗体を産生することは長年知られていましたが、科学者が実験室でそれを分離することができたのはごく最近のことでした。 ロックフェラー大学とその共同研究者たちは、bNAbを産生するBリンパ球を探し、新しい抗体クローニングの方法を開発しました。 他のグループと共同で、抗体反応の範囲はこれまで考えられていたより広いこと、またHIVエンベロープ蛋白質にはCD4結合部位以外に複数の結合可能部位があることを発見した。 さらに、HIV bNAbsは、抗体システムとウイルスとの相互作用が何度も繰り返された結果、高度に変異していること、したがって、HIVワクチンの成功には、この多段階のプロセスを反映する必要があるかもしれないことも分かりました。 これは、単純に構築された免疫系における概念の証明を示していますが、人間の複雑な免疫系に移植することとは非常に異なります。
また、bNAbはしばしば非常に高価（>10万ドル）ですが、がんにおけるその有効性はHIVに非常に関連しています：病気の直接の標的と免疫系の関与の両方を生み出し、宿主の免疫ががんを根絶します。 CD4結合部位を標的とする3BNC117とHIVエンベロープタンパク質のV3ループの基部を標的とする10-1074である。 このグループは、受動的予防、PrEPの一種、PEP、慢性感染におけるARTの代替抗ウイルス治療、HIVの撲滅など、複数の用途の可能性に着目している。
感染後3日目にbNAbを投与したサルの研究では、HIVウイルス量が検出されない期間が持続し、50～100日後に抗体レベルが低下したときにリバウンドするウイルス血症は、血清転換の場合よりも低いことが確認されました。 さらに、半数の動物（6/13）が、bNAbにさらされることなく、再びウイルス血症を検出不可能なレベルまで減少させるという異常な現象が見られた。 4/13はエリート・コントローラーのように振る舞い、3/13はコントロール動物のように振る舞った。
6/13の動物に抗CD8抗体を投与すると、全員がウイルス血症となった。これは、抗体とウイルスが複合体を作り、患者を免疫する癌に似た反応と考えられ、ウイルス制御がCD8細胞によって行われているようであることが示された。
bNAb化合物の可能性は、幅と効力に基づいて等級付けされるが、これらの化合物の半減期も重要である。これは、治療を行う必要がある頻度を決定し、抗体の構造を変更することによって拡張できる（例えば、LS変異を使用するように適応することによって）ためである。
ヒト試験において、3BNC117または10-1074のいずれかを単独で注射すると、平均ウイルス量が約1.5 log copies/mL (range: 0.8 to 2.5) 減少し、4週間後にベースラインレベルに戻りましたが、選択的耐性を持ちました。
3BNC117と10-1074の両方に感受性のあるHIVリザーバーを持つ患者9名を対象に、両抗体を併用した第1b相試験では、ART停止後のウイルス量回復時期を最終治療から約15週間後に延長した。 半減期が長い方の抗体（10-1074）に対して耐性があり、3BNC117の血漿中濃度が10ug/mL以下になると、単独療法の効果を残したままウイルス量がリバウンドしたのは4/9名であった
。 3BNC117の血漿中濃度が10ug/mLを下回ると、半減期の長い方の抗体（10-1074）に抵抗性を示すようになり、単剤治療の効果が消失した。 最後に、2/9人の参加者は、ずっと長い間検出されないままであった。1人は1年後にリバウンドし、もう1人はまだウイルスが抑制されている状態である。
これらの参加者のいずれも、感染後6カ月以内に治療を受け、CD4およびCD8応答の両方で、テストしたほぼすべての抗原に対して強い免疫応答を生じています。
現在、これらの抗体の長時間作用型LSバージョンを使用しています。たとえば10-1074-LSでは、1mL皮下投与により3カ月以上、3mg/kg静脈投与によりかなり長く（1年をはるかに超えて）治療カットオフ値10 ug/mL 以上のレベルを維持します。
これらの化合物を用いた英国での研究が現在計画されている。
bNAbs as prevention: penile tissue and IV exposure
口頭発表では、米国CDCのDavid Garber氏が、マカク研究において10-1074単独または3BNC117との併用（各bNAb10mg/kg）で皮下注射した結果をPrEPとして用いた結果を発表した。
現在のPrEP研究は直腸組織または女性生殖器組織における薬物濃度に焦点を当てているが、他の経路での曝露に関するデータは限られている。 陰茎への曝露による有効性は、他の性的曝露試験から推定することができるが（良好なアドヒアランスで感染は報告されていない）。
この両方の曝露リスクは、PrEPとしてHIVに対する受動免疫を作り出すために単一または二重のbNAbsが使用されたマカク研究において使用されている。
マカクはその後、毎週、陰茎（包茎袋）、遠位尿道または静脈経路でSHIVに挑戦した。
10-1074のみを与えられた6匹では、プラセボ対照10匹と比べて感染までの時間が大幅に遅れ、中央値が15.5（範囲5～19）対2.5を要した。SHIVへの静脈内曝露を用いたデュアルbNAb研究では、活性動物5匹で中央値5回（範囲4～9回）のチャレンジが必要だったのに対し、対照動物2匹では1回（範囲1～1回）のチャレンジのみで、p=0.014でした。
両研究とも、SHIV獲得後、約11週間追跡したところ、活性群と対照群の間でウイルスの動態に違いは見られなかった。
PKの結果、抗体のクリアランスレベルに関連した感染の中断が報告された。
Early data on new trispecific bNAb
As mentioned above, the most promising bNAbs even limited breadth and potency means the resistance can quickly develop as monotherapy and also possible in dual bNAb combinations in people who have reduced sensitivity to one compound at baseline.
NIAIDのワクチン研究センターとサノフィの共同開発による三特異性bNAbの予備的な結果が示された。1つの分子が、CD4結合部位、MPER、V1V2糖鎖部位という3つの独立したエンベロープ領域と相互作用できるものである。
併用化合物は、他のbNAbのグローバルパネルと比較して、最も高い幅と効能を有しています。 例えば、VRC01、10E8、3BNC117と比較してより高い効力、PGT121、3BNC117、10-1074等と比較してより広い効力、単一bNAbsと比較して減少したウイルス逃避を含みます。
SHIVサル試験から最大3 log copies/mL の抗ウイルス活性（Webキャストからデータスライドが削除されました）、抗体レベルが最低閾値を下回ったときの反動が報告されています。 ヒト臨床試験は2019年後半に予定されている
PGT121: HIV陽性者における第1相結果
bNAbのPGT121試験による第1相試験の結果は、HTB前号で詳細に報告されている。
治療歴のない参加者において、PGT121の単回注入は、ベースラインのウイルス量が高い参加者において中央値で-1.7 log copies/mLのウイルス量減少をもたらしたが、単独療法として使用するとbNAb耐性によるブレークスルーもすぐに起こった。
低いベースラインのウイルス量（<400 copies/mL) で開始した2人において単回注入はウイルス量を検出不能に落とし、その後少なくとも6ヶ月間はARTなしでその値を維持した。
VRC01 as PrEP in adults and PEP in neonates
NIAID の Rosemarie Mason による、モノクローナル抗体の標的分離に関するプレカンファレンスワークショップ講演も行われ、進行中の国際第2b相 VRC01 antibody-mediated prevention (AMP) 試験に関するレビューなどが行われました。 これらは二重盲検プラセボ対照試験（経口PrEPの使用は一部認められる）で、今年末に最初の結果が出る予定です。
コレラド大学のElizabeth McFarland氏らは、HIVに曝露した新生児21人を対象に、長時間作用型VRC01-LS皮下投与製剤を用いた非盲検薬物動態および安全性試験の結果を発表した。
重要なことは、米国、ジンバブエ、南アフリカの施設で行われたこの試験では、母親と赤ちゃんの両方が感染のリスクを最小限に抑えるためにARTを使用していたことです。
薬物動態の結果では、授乳期間をカバーするのに十分な保護bNAbsレベルを示し、深刻な安全性は認められませんでした。
comment
bNAbの研究には、より優れた、より強力な化合物が時間の経過と共に発見され、それらがより広い範囲をカバーするという期待が含まれています。
がん治療として、bNAbは非常に高価ですが（一部の適応症では1コース10万ポンド以上）、より一般的な用途ではかなり安価です（クローンズ病で～5000ポンド）。 最終的に、薬価は治療を受けやすくするための政治的圧力の産物です。
bNAb単剤療法に対する耐性発生のリスク（著しいウイルス血症の存在下でbNAsのレベルが10 ug/mL以下になると）は、今後の研究で考慮すべき重要な安全性の懸念事項です。 Michel Nussenweigの講演で強調されたVRC01単剤療法の潜在的な限界のいくつかは、AMP試験の登録前に知られていたため、これらのPrEP試験からの結果が大いに待たれるところである。
特に断らない限り、すべての参考文献は、2019年3月4～7日、シアトルで開催されるレトロウイルスおよび日和見感染症会議（CROI）のプログラムおよび抄録です
http://www.croiconference.org
- Nussensweig Mら、HIV広域中和抗体の発見と開発。 オープニングセッション。 レトロウイルスと日和見感染症に関する会議（CROI）、2019年3月4-7日、シアトル。 口演要旨10.
http://www.croiwebcasts.org/console/player/41037（webcast） - Nishimura Yら、早期抗体療法はSHIVに対する長期にわたる免疫を誘導することができる。 Nature 2017; 543(7646): 559-563. doi: 10.1038/nature21435
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5458531 - Mendozaら、抗HIV-1抗体との併用療法はウイルス抑制を維持する。 Nature (561):479-484 (2018).
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0531-2 - Garber DAら、bNAb 10-1074または3BNC117によるペニスまたは静脈内SHIVチャレンジに対する保護。 レトロウイルスと日和見感染症に関する会議（CROI）、2019年3月4-7日、シアトル。 Oral abstract 100.
http://www.croiconference.org/sessions/protection-against-penile-or-intravenous-shiv-challenges-bnab-10-1074-or-3bnc117 (abstract)
http://www.croiwebcasts.org/p/2019croi/100 (webcast) - Pegu A et al. Potent antiviral activity of trispecific broadly neutralizing HIV antibodies.日本におけるHIV抗体に関する学会発表の概要。 レトロウイルスと日和見感染症に関する会議（CROI）、2019年3月4～7日、シアトル。 Late breaker oral abstract 28 LB.
http://www.croiconference.org/sessions/potent-antiviral-activity-trispecific-broadly-neutralizing-hiv-antibodies (abstract)
http://www.croiwebcasts.org/p/2019croi/28 (webcast) - Collins S. First phase 1 results from bNAb PGT121 in HIV positive people.「HIV陽性者におけるbNAb PGT121の第1相結果」. HTB, 28 March 2019.
https://i-base.info/htb/35947 - Stephenson KEら. HIV感染成人におけるPGT121モノクローナル抗体の治療活性. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), 4-7 March 2019, Seattle. Oral abstract 145.
http://www.croiconference.org/sessions/therapeutic-activity-pgt121-monoclonal-antibody-hiv-infected-adults (abstract)
http://www.croiwebcasts.org/p/2019croi/145 (webcast) - Mason RD. もっとカラフルな免疫学：モノクローナル抗体の標的分離。 CROI 2019プレカンファレンスワークショップ。 抄録5.
http://www.croiwebcasts.org/console/player/41015（ウェブキャスト） - McFarland Eら、HIV曝露新生児におけるモノクローナル抗体、VRC01LSの安全性と薬物動態学。 CROI2019に掲載されました。 口頭抄録44.
http://www.croiconference.org/sessions/safety-and-pharmacokinetics-monoclonal-antibody-vrc01ls-hiv-exposed-newborns (abstract)
http://www.croiwebcasts.org/p/2019croi/45 (webcast)
を掲載しました。