Abstract
目的: BRCA1関連蛋白1(BAP1)の遺伝子に変異を有する2例で両側の原発ぶどう腫の発生を説明することである。 方法 両側性原発性ぶどう膜黒色腫と、それに続く生殖細胞BAP1遺伝子変異陽性の患者のレトロスペクティブなチャートレビュー。 結果 両側性ぶどう膜黒色腫でBAP1生殖細胞変異が陽性であった患者は2名であった。 いずれの患者も眼球メラノサイトーシスを認めなかった。 患者1は44歳の時、9.6mm厚の脈絡膜メラノーマのため右眼球の核出術を受けた。 4年後,左眼(OS)に厚さ10.0 mmの脈絡膜黒色腫を再発し,プラーク放射線治療を受けた。 癌の強い家族歴があり、生殖細胞BAP1変異の臨床検査でBAP1の病原性変異を同定した。 18ヶ月のフォローアップでは,視力は20/200 OSで,全身転移は認められなかった. 患者2は54歳の時に広範なびまん性虹彩メラノーマODを発症し、当初はプラーク放射線療法で治療したが、3年後に局所再発したため核出術が必要となった。 4年後、6.0mm厚の毛様体部メラノーマOSが発見され、プラーク放射線治療が成功した。 生殖細胞BAP1変異の臨床検査でBAP1の病原性変異を同定した。 8年後の経過観察では、視力は20/40 OSで、局所再発や全身転移は認めなかった。 患者は、無関係の脳梗塞により二次的に死亡した。 結論 両側性ぶどう膜黒色腫は極めて稀である。 両側ぶどう膜黒色腫の患者、特に遠隔の全身性癌や癌の家族歴と一致する場合は、生殖細胞BAP1突然変異の有無を評価する必要がある。 関連する全身性悪性腫瘍の生涯モニタリングが推奨される<6510><9079>© 2019 S. Karger AG, Basel <6510><6231>Established Facts<2463><2639><9143><8700><9079>BRCA-associated protein 1(BAP1)の変異は、遺伝性ぶどう膜メラノーマおよび他の全身性悪性腫瘍に強く関連しています。
しかし、両側性ぶどう膜黒色腫の発症に関与する遺伝子は現在までのところ見つかっていない。
Novel Insights
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両側ぶどう膜黒色腫と胚芽線BAP1変異の2例からBAP1が両側ぶどう膜黒色腫の病因に関与する可能性が示唆されました。
はじめに
ブドウ膜黒色腫は主に単巣性で片側の眼内腫瘍であるが、稀に片眼または両目に発生する多巣性の黒色腫の報告もある 。 最初の両側ぶどう膜黒色腫は、1959年にWiesingerらによって発表され、白血病の家族歴を持つ32歳女性が両側ぶどう膜黒色腫に罹患したことを報告した。 この患者は最終的に白血病のために死亡した。 その後、1977年にShammasとWatzkeにより、両側ぶどう膜黒色腫の2番目の記録が発表され、55歳の女性が4年の間に両側原発性脈絡膜黒色腫を順次発症したことが報告された。 片側ぶどう膜黒色腫の生涯リスクを用い、純粋に確率的な黒色腫の発生率を仮定して、Shammas と Watzke は両側黒色腫の発生率を外挿し、米国では18年に1度、白人5000万人に1人の割合で発生すると推定した。 この両側性率は0.18%で、ShammasとWatzkeの報告よりかなり高い。 8例のうち、2例(25%)は、両側性ぶどう膜黒色腫の素因として確立されている両側性眼球皮膚メラノサイトーシスを有していた。
最近、高転移性ぶどう膜黒色腫のシークエンスにより、BRCA1関連蛋白1(BAP1)をコードする遺伝子に不活性化変異があることが確認された。 これらの知見は、ぶどう膜黒色腫におけるBAP1の欠損を示唆しており、ぶどう膜黒色腫の両側性には、偶然だけではない要因があることを示唆しています。 本稿では,臨床検査でBAP1遺伝子変異が検出された多巣性ブドウ膜メラノーマの2例を報告する。 4年前に右眼(OD)は多巣性ブドウ膜メラノーマのため別の場所で核出術を受けていた。 核出しをした眼球ODの病理組織学的検査で、遺伝子発現プロファイル検査により2個の非連続性クラス1A混合細胞メラノーマが検出された。 当時の臨床検査OSは異常なしと報告されている。 皮膚黒色腫,免疫抑制,全身性悪性腫瘍の既往はなく,その他は全身的に健康であった。 家族歴は,母親に卵巣癌と膀胱癌,母方の曽祖父に膵臓癌があった。
診断の結果,無眼球の右眼窩は腫瘍再発を認めず健康だった(Fig. 1a)。 視力OSは20/40,眼圧は13mmHgで,眼球メラノサイトーシスは認めなかった。 細隙灯検査で左眼毛様体病変を新たに発見した(図1b)。 眼底観察では,視神経乳頭状黒色腫が視床下部(底辺16.0×16.0mm)に認められ,視神経乳頭状黒色腫は視神経乳頭状黒色腫と同程度の大きさであった。 Bスキャン超音波検査では,厚さ10.2 mmの空洞性キノコ状黒色腫が認められた(図1c)。 ヨウ素125プラーク放射線治療が推奨された。 細胞遺伝学的プロファイルでは,3,6,8番染色体のダイソミーが検出された。 臨床検査室での生殖細胞系遺伝子検査により、BAP1の病原性フレームシフト変異(c.1717)が同定された。delC.
図1.
症例1:BAP1胚芽変異の両側原発ぶどう膜黒色腫。 a 多巣性黒色腫に対する核出術(他)後の無眼窩ODであった。 b 4年後、細隙灯検査で左眼に新たな毛様体病変を認めた。 c 超音波検査OSで空洞型キノコ状毛様体黒色腫を認めた。
18ヶ月後のフォローアップで腫瘍厚4.0mmまで退縮が確認された。
症例2
54歳の白人男性は、外用薬に抵抗性の続発性緑内障を伴う拡大した虹彩病変を有していることが判明した。 紹介時の視力はOD20/30、OS20/20で、眼圧はOD30mmHg、OS14mmHgであった。 眼球メラノサイトーシスは認めなかった。 左眼の検査は正常であった。 外眼部の細隙灯検査では、3時から6時の間に直径4.0×4.0×2.5mmの扁平な色素性虹彩メラノーマが、7時、8時、9時、10時にサテライト病変が認められた(図2a)。 ゴニオスコピーでは360度角内に濃厚な色素沈着が認められた。 ヨウ素125プラーク放射線治療から3年後,局所腫瘍再発のため核出術を施行した。
図2.
症例2:BAP1遺伝子変異の両側原発ぶどう膜黒色腫 a 細隙灯検査ODでは重角色素播種と小丘を伴うびまん性の虹彩メラノーマが認められた。 核出術後7年目に左眼に新たな毛様体病変が発見され,超音波検査でドーム状の毛様体腫瘤が認められた。 細胞遺伝学的プロファイルでは、3番染色体モノソミー、6番染色体ダイソミー、8q染色体増幅が確認された。 BAP1遺伝子の塩基配列解析の結果、エクソン3に既知の病原性フレームシフト変異(c.79delG)が認められた。 8年後の経過観察では、腫瘍は1.3mm厚まで退縮していた。 全身転移の所見はなかった。
考察
ShammasとWatzkeが最初に人口ベースの研究で両側性黒色腫の発生率を外挿したとき、両側性原発ブドウ膜黒色腫の発生はまれでランダムな事象であり、統計だけで推定できる確率だと考えられていた. しかし、ブドウ膜黒色腫患者を対象としたその後の3つの独立したレビューでは、両側性ブドウ膜黒色腫の発生率が一貫して高く、片側性ブドウ膜黒色腫の1,000例あたり1.5~2例(0.15~0.20%)に相当すると報告されています … これらの臨床ベースのレビューは、両側性原発性ぶどう膜黒色腫の真の発生率をより正確に反映している可能性があります。 横断的な集団ベースの研究と比較して、紹介施設ベースのレビューは、両側性のまれな症例を捕らえるのに適しています。 また、追跡調査データを調べることができるため、両眼同時浸潤の症例よりも多く見られる対側眼への連続浸潤の症例を特定できる可能性も高くなります。 両側性ぶどう膜黒色腫52例のある系統的レビューでは、両側性症例のほとんど(69%)が最初は片側性腫瘍として現れ、22カ月から10年後に両側性病変が続発した。
両側性黒色腫の観察率と予想率の不一致は、両側性腫瘍の素因が存在することを示す可能性がある。 アーク溶接や免疫抑制などの環境因子が提案されている。 両側の眼球(皮膚)メラノサイトーシスは、両側ぶどう膜黒色腫の危険因子として同定されており、両側ぶどう膜黒色腫患者の12~25%に既存の眼球メラノサイトーシスが報告されている。 最も一般的な例としては、生殖細胞系列のBRCA1およびBRCA2変異を有する患者における遺伝性の両側性乳癌、生殖細胞系列のVHL変異を有するvon Hippel-Lindau(VHL)症候群における両側性腎細胞癌および網膜血管芽細胞腫、および生殖細胞系列のRB1変異を有する患者における両側性網膜芽細胞腫(RB)、が挙げられる 。
両側性ぶどう膜黒色腫の病因に関与する遺伝子はないが、BAP1は遺伝性ぶどう膜黒色腫(家族性ぶどう膜黒色腫)の高ペネトランス遺伝子として同定されている。 この遺伝子の変異は常染色体優性遺伝を示し、全身性悪性腫瘍のスペクトルを引き起こします(BAP1腫瘍素因症候群)。 生殖細胞 BAP1 変異を有する 174 例の解析では、ぶどう膜黒色腫が 31%と最も多く、次いで悪性中皮腫 22%、異型スピッツ腫瘍 18%、皮膚黒色腫 13%、腎細胞がん 10%などであった。 BAP1生殖細胞変異がある場合のぶどう膜黒色腫の発症リスクは最大29%と推定され、クラス2のぶどう膜黒色腫および生存率の低さと関連している。 その後、家族性ブドウ膜メラノーマ、単眼の多発性ブドウ膜メラノーマ、素因のある患者における母斑からメラノーマへの成長などの患者におけるBAP1生殖細胞変異が報告されている。 (i) 1人の患者に2つ以上のBAP1関連癌(特にブドウ膜メラノーマ、皮膚メラノーマ、腎細胞癌、悪性中皮腫)がある場合、(ii) 片目(多巣性)または両目(両性)のブドウ膜メラノーマの原発部位が2つ以上疑わしい場合、 (iii) BAP1関連癌の家族(一等親、二等親)が2名以上いる場合にBAP1検査を施行すべきことを提案します 。 BAP1関連腫瘍の発症年齢が早ければ、BAP1検査を考慮する必要がある。
我々のシリーズの患者はいずれも対眼に毛様体黒色腫を呈し、これはGuptaらによるブドウ膜黒色腫患者507人の比較研究で示された所見で、このうち1.6%で生殖細胞BAP1突然変異が病原として示された。 この研究では、BAP1変異のない患者と比較して、毛様体への浸潤が優勢であることが示されました(75 vs. 22%、p = 0.002)。 さらに、転移のリスクはBAP1生殖細胞変異で有意に高かったが(71 vs. 18%、p = 0.003)、我々の2人の患者はいずれも初期のフォローアップで転移病変を示さなかった。 しかし、我々のシリーズでは、全身検査により、両患者とも眼球外転移も非眼球性黒色腫も発見されなかった。 したがって、両症例とも両側性原発の真の症例である可能性が高い。 我々の知る限り、1996年に発表した両側ぶどう膜黒色腫の未確認遺伝的素因に関する予測に続き、これは生殖細胞BAP1突然変異を有する患者における両側ぶどう膜黒色腫の最初の報告である
注記:患者1で確認された突然変異、c.1717delCはもともとCarbonらにより報告され、その後も他の者によっても報告されている創設者突然変異である . この変異はクラス1、ジソミー3の2つのブドウ膜メラノーマに関連しており、生殖細胞系のBAP1変異としては珍しいものであった。
以上より,生殖細胞BAP1変異を有する2名の患者において,両側の原発性ぶどう膜黒色腫が連続的に発生する稀な例を報告した. BAP1遺伝子変異が陽性の患者では、保存的治療と核出術を選択する際に両側性である可能性を考慮する必要がある。
謝辞
細胞遺伝学的コンサルテーションはArupa Ganguly, PhD, Genetic Diagnostic Laboratory, University of Pennsylvania (Philadelphia, PA, USA) から提供されました。
倫理に関する声明
この研究計画はWills Eye Hospital Instituteal Review Boardにより免除されたものです。 本調査は、ヘルシンキ宣言の教義または同等の倫理基準に従って実施された。 病歴や画像の公開については患者の同意を得た。
Disclosure Statement
支援はEye Tumor Research Foundation, Philadelphia, PA (to C.L.S.) より提供された。 資金提供者は、研究のデザインと実施、データの収集、分析、解釈、および論文の準備、レビュー、承認において、いかなる役割も担っていない。 Carol L. Shields, MDは、本研究の全データにアクセスすることができ、データの完全性とデータ解析の正確性について責任を負う。
- Shields JA, Shields CL.の著者には対立する関係は存在しない。 眼内腫瘍。 眼内腫瘍:アトラスとテキスト。 第3版。 フィラデルフィア(PA)。 Lippincott Wolters Kluwer; 2016. p. 45-59.
- Rao R, Pointdujour-Lim R, Ganguly A, Shields CL. 生殖細胞系BRCA1関連タンパク質1変異を有する患者における多巣性脈絡膜黒色腫。 Retin Cases Brief Rep. 2018;12(1):1-4.
外部リソース
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Wiesinger H, Phipps GW, Guerry D 3rd.を参照。 白血病と髄膜腫を併発した両側性脈絡膜の黒色腫。 Arch Ophthalmol。 1959 Nov;62(5):889-93.
外部資料
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Shammas HF, Watzke RC. 両側性脈絡膜黒色腫。 症例報告および発生率。 Arch Ophthalmol. 1977年4月;95(4):617-23。
外部リソース
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Singh AD, Shields CL, Shields JA, De Potter P. Bilateral primary uveal melanoma. 運が悪いのか、遺伝子が悪いのか? Ophthalmology。 1996年2月;103(2):256-62。
外部リソース
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Scott JF, Vyas R, Galvin J, Gotow E.Primary bilateral uveal melanoma: a population-based study and systematic review. Clin Exp Ophthalmol. 2018 Jul;46(5):502-10.
外部リソース
- Pubmed/Medline (NLM)
- Turaka K, Shields CL, Shah CP, Say EA, Shields JA. アーク溶接工における両側ぶどう膜黒色腫。 Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2011年1月;249(1):141-4。
外部リソース
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Eide N, Garred Ø, Beiske K, Fodstad Ø. Bilateral uveal melanoma with different gene expression detected with 7 years interval. Acta Ophthalmol. 2016 Feb;94(1):99-102.
外部リソース
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Furuta M, Shields CL, Uysal Y, Shields JA. 両側プラーク放射線治療で治療した両側原発性脈絡膜黒色腫:3例の報告。 Eur J Ophthalmol. 2006 Nov-Dec;16(6):879-82.
外部リソース
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Harbour JW, Onken MD, Roberson ED, Duan S, Cao L, Worley LA, et al. 転移したぶどう膜メラノーマにおけるBAP1 の頻繁な変異について。 Science. 2010 Dec;330(6009):1410-3.
外部リソース
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Abdel-Rahman MH、Pilarski R、Cebulla CM、Massengill JB、Christopher BN、Boru G、et al. BAP1遺伝子変異は、ぶどう膜黒色腫、肺腺癌、髄膜腫、およびその他の癌の素因となる。 J Med Genet. 2011 Dec;48(12):856-9.
外部リソース
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Rai K, Pilarski R, Cebulla CM, Abdel-Rahman MH. BAP1腫瘍素因症候群の包括的レビューと新規2症例の報告。 Clin Genet. 2016 Mar;89(3):285-94.
外部リソース
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Cebulla CM, Binkley EM, Pilarski R, Massengill JB, Rai K, Liebner DA, et al.Analysis of BAP1 germline gene mutation in young uveal melanoma patients.若手のブドウ腫患者における遺伝子変異の解析.BAP1遺伝子変異の解析. Ophthalmic Genet. 2015 Jun;36(2):126-31.
外部リソース
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Bhouri L, Lumbroso L, Levy C, Dendale R, Asselain B, Plancher C, et al.・・・・・・・。 J Fr Ophtalmol。 2003年2月;26(2):149-53。
外部資料
- Pubmed/Medline (NLM)
- Shields CL, Kaliki S, Furuta M, Mashayekhi A, Shields JA. 8,033例の提示年齢に基づくぶどう膜黒色腫の臨床スペクトラムと予後。 Retina. 2012 Jul;32(7):1363-72.
外部リソース
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Buda G, Romagnoli MC, Galimberti S, Figus M, Papineschi F, Nardi M, et al. 両側原発ブドウ膜黒色腫患者での急性骨髄性白血病同時発現. メラノーマ研究 2006年10月16日(5):467-8。
外部資料- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Gonder JR, Shields JA, Shakin JL, Albert DM. 脈絡膜の悪性黒色腫を伴う両側性眼球メラノサイトーシス。 Br J Ophthalmol. 1981 Dec;65(12):843-5.
外部リソース
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Honavar SG, Shields CL, Singh AD, Demirci H, Rutledge BK, Shields JA, et al. ocular melanocytosisを有する眼における2つの個別脈絡膜メラノーマの症例。 Surv Ophthalmol. 2002 Jan-Feb;47(1):36-41.
外部資料
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Den Otter W, Koten JW, Van der Vegt BJ, Beemer FA, Boxma OJ, De Graaf PW, et al. Hereditary cancer and its clinical implications: a view.遺伝子変異によるがんの発症と臨床的意義(英文). Anticancer Res. 1990 Mar-Apr;10 2B:489-95.
外部リソース- Pubmed/Medline (NLM)
- Valencia OM, Samuel SE, Viscusi RK, Riall TS, Neumayer LA, Aziz H. The role of genetic testing in patients with breast cancer: a review.乳がん患者における遺伝子検査の役割:レビュー。 JAMA Surg. 2017 Jun;152(6):589-94.
外部リソース
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Agaimy A, Hartmann A… . Pathologe. 2016 Mar;37(2):134-43. ドイツ語。
外部リソース
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Masoomian B, Shields JA, Mashayekhi A, Ganguly A, Shields CL. BAP1腫瘍素因症候群における推定脈絡膜母斑の4年越しのメラノーマへの成長。 レティン・ケース・ブリーフ・レップ. 2018. DOI: 10.1097/ICB.0000000000000772. Epub ahead of print.
外部リソース
- Crossref (DOI)
- Gupta MP, Lane AM, DeAngelis MM, Mayne K, Crabtree M, Gragoudas ES, et al. Germline BAP1突然変異を有する患者のぶどう膜メラノマの臨床的特性. JAMA Ophthalmol. 2015 Aug;133(8):881-7.
外部リソース
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Carbone M、Flores EG、Emi M、Johnson TA、Tsunoda T、Behner D、et al.。 遺伝学的および家系学的研究により、1700年代の共通祖先から9世代さかのぼった大規模なBAP1癌症候群の血族が発見された。 PLoS Genet. 2015 Dec;11(12):e1005633.
外部リソース
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Rai K, Pilarski R, Boru G, Rehman M, Saqr AH, Massengill JB, et al.Germline BAP1 alterations in familyial uveal melanoma.家族性ぶどう腫のBAP1遺伝子変異。 Genes Chromosomes Cancer. 2017 Feb;56(2):168-74.
外部リソース- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
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Carol L. Shields, MD
Ocular Oncology Service
840 Walnut Street, Suite 1440
Philadelphia, PA 19107 (USA)
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記事・論文詳細
Received(受付中。 2018年06月08日
Accepted: 2019年03月08日
オンライン公開。 2019年06月04日
発行日:2020年01月
印刷ページ数。 5
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ISSN: 2296-4681 (Print)
eISSN: 2296-4657 (Online)
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