WARNINGS
「注意事項」の一部として記載
PRECAUTIONS
Suicidal Behavior And Ideation
抗てんかん薬（AEDs).は、抗けいれん薬です。 APTIOMを含むこれらの薬剤を使用している患者では、適応症を問わず、自殺念慮や自殺行動のリスクが増加します。 あらゆる適応症でAEDによる治療を受けている患者は、うつ病、自殺念慮または自殺行動の出現または悪化、および/または気分や行動の異常な変化について監視する必要があります。
11種類のAEDを用いた199のプラセボ対照臨床試験（単剤および併用療法）のプール解析では、いずれかのAEDに無作為に割り付けられた患者は、プラセボに無作為に割り付けられた患者と比較して、自殺思考・行動のリスク（調整相対リスク 1.8, 95%信頼区間 : 1.2, 2.7 ）がおよそ2倍であることが示されました。 治療期間中央値12週間のこれらの試験において、AED治療患者27,863人における自殺行動または自殺念慮の推定発生率は0.43％であり、プラセボ治療患者16,029人の0.24％に比べ、治療患者530人につき約1人の自殺思考または行動が増加していることになります。 7672>
AEDによる自殺思考・行動のリスク上昇は，AEDの治療開始後1週間という早い段階で認められ，評価した治療期間中持続した。 分析に含まれるほとんどの試験は24週間を超えていないため，24週間以降の自殺念慮や自殺行動のリスクは評価できなかった。
自殺念慮や自殺行動のリスクは，分析データ中の薬剤間で概ね一貫していた。 様々な作用機序のAEDや様々な適応症のAEDでリスクが高まるという所見は、このリスクがあらゆる適応症に使用されるすべてのAEDに適用されることを示唆している。 また、分析した臨床試験において、年齢（5～100歳）によるリスクの違いはあまり見られなかった。
表3は、評価したすべてのAEDの適応症別の絶対リスクと相対リスクを示したものである。 プール解析における抗てんかん薬の適応症別自殺思考・行動のリスク
| 適応症 | プラセボ患者1000人あたりのイベント | 薬剤患者1000人あたりのイベント | 相対リスク: 薬物患者のイベント発生率／プラセボ患者のイベント発生率 | リスクの違い。 1,000人あたりのイベント発生薬剤患者数 |
| てんかん | 3.4 | |||
| 5.7 | 8.0 3.0 | 1.5 | ||
| Other | 1.8 | 1.9 | ||
| 合計 | 2.4 | 1.9 |
てんかん患者の臨床試験では、精神疾患やその他の疾患を持つ患者の臨床試験よりも自殺思考や行動の相対リスクが高かったが、絶対リスクの違いは、てんかんと精神疾患の適応で同様だった
APTIOMやその他のAEDの処方を検討している人はこのリスクと未病のリスクのバランスをとる必要がある。 AEDが処方されるてんかんや他の多くの病気は、それ自体が罹患率や死亡率、自殺念慮や自殺行動のリスク上昇と関連しています。 治療中に自殺願望や自殺行動が出現した場合、処方者は、特定の患者におけるこれらの症状の出現が、治療中の病気と関連しているかどうかを検討する必要があります。
患者、その介護者、家族には、AEDが自殺念慮や自殺行動のリスクを高めることを伝え、うつ病の徴候や症状の出現や悪化、気分や行動の異常な変化、自殺念慮や行動、自傷思考の出現に注意する必要性を助言する必要があります。 懸念される行動は直ちに医療従事者に報告してください。
重篤な皮膚反応
スティーブンス-ジョンソン症候群（SJS）および中毒性表皮壊死症（TEN）を含む重篤な皮膚反応がAPTIOM使用との関連で報告されています。 また、APTIOMと化学的に関連するオクスカルバゼピンまたはカルバマゼピンを使用している患者においても、TENおよびSJSを含む重篤で時に致命的な皮膚科学的反応が報告されています。 オクスカルバゼピンの使用に関連するこれらの反応の報告率は、バックグラウンドの発生率推定値の3倍から10倍を上回っています。
患者がAPTIOMの服用中に皮膚反応を起こした場合、その反応が明らかに薬物と無関係でない限り、APTIOMの使用を中止してください。 オクスカルバゼピン、カルバマゼピン、またはAPTIOMで皮膚反応を起こしたことのある患者は、通常、APTIOMで治療すべきではありません。
Drug Reaction With Eosinophilia And Systemic Symptoms (Dress)/Multiorgan Hypersensitivity
Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS)- マルチオーガンハイパーセンスとしても知られるが、APTIOM服用患者で報告されたことがある。 DRESSは致死的または生命を脅かす可能性があります。 DRESSは、排他的ではありませんが、通常、発熱、発疹、および/またはリンパ節症を呈し、肝炎、腎炎、血液学的異常、心筋炎、または時には急性ウイルス感染に似た筋炎などの他の器官系の関与と関連しています。 好酸球増多がしばしば認められる。 本疾患はその発現が多様であるため、ここに記載されていない他の臓器系が関与している可能性があります。 発疹がなくても、発熱やリンパ節腫脹などの過敏症の初期症状がみられることがあることに注意することが重要です。 そのような徴候や症状がある場合、患者を直ちに評価する必要があります。 徴候または症状の代替病因が確立できない場合は、アプティオムの投与を中止し、再開しないでください。 オクスカルバゼピンまたはAPTIOMでDRESS反応の既往がある患者は、APTIOMで治療してはならない。
アナフィラキシー反応と血管浮腫
APTIOM服用患者において稀にアナフィラキシーと血管浮腫が報告されたことがあります。 喉頭浮腫に伴うアナフィラキシーと血管浮腫は致命的となる可能性があります。 患者がAPTIOMによる治療後にこれらの反応のいずれかを発症した場合、薬剤を中止する必要があります。 オクスカルバゼピンまたはAPTIOMで過去にアナフィラキシー型反応を起こしたことのある患者は、APTIOMによる治療を受けるべきではありません。
低ナトリウム血症
APTIOMを服用中の患者では、臨床的に重大な低ナトリウム血症（ナトリウム<125 mEq/L）が発現することがあります。 血清ナトリウムおよび塩化物レベルの測定は、APTIOMによる維持療法中、特に患者が血清ナトリウムレベルを低下させることが知られている他の薬剤を受けている場合に考慮すべきであり、低ナトリウム血症の症状（例：吐き気/嘔吐、倦怠感、頭痛、無気力、混乱、いらいら、筋力低下/痙攣、黄疸、または発作の頻度もしくは重症度の増加）が発現した場合に実施する必要があります。 市販後の使用において、症候性低ナトリウム血症および抗利尿ホルモン不適正分泌症候群（SIADH）の症例が報告されています。 臨床試験において、低ナトリウム血症を理由にAPTIOMの投与を中止した患者では、通常、追加治療なしに数日以内に血清ナトリウムが正常化しました。
成人のてんかん併用療法の対照試験では、APTIOM800mgを投与した4/415例（1.0%）、1200mgを投与した6/410例（1.5%）で少なくとも一度125mEq/L未満の血清ナトリウム値を示し、これに対してプラセボに割り当てられた患者には認められませんでした。 プラセボ投与患者（0.7%）よりもAPTIOM投与患者（5.1%）の方が、10mEq/Lを超えるナトリウム値の減少を経験する割合が高かった。 これらの効果は用量に関連しており、一般に投与開始後8週間以内（早ければ3日後）に現れました。 APTIOM に関連した低ナトリウム血症（112 mEq/L まで低下）では、発作、脱水につながる重度の吐き気/嘔吐、重度の歩行不安定、傷害など、生命を脅かす重篤な合併症が報告されました。 一部の患者は入院を必要とし、APTIOM の投与を中止しました。 低ナトリウム血症の患者には、低クロレム血症も同時に認められました。 低ナトリウム血症は、成人の単剤療法試験および小児科試験でも観察されました。 低ナトリウム血症の重症度によっては、APTIOMの投与量を減らすか中止する必要があります。
神経学的副作用
Dizziness And Disturbance In Gait And Coordination
APTIOM は、めまいと歩行と協調の障害に関する副作用（めまい、運動失調、めまい、バランス障害、歩行障害、眼振、協調異常）を用量に応じて増加させる． 成人の対照的なてんかん併用療法試験において、これらの事象は、プラセボ投与群の12％に対し、APTIOM800mg/日および1200mg/日の用量で無作為に割り付けられた患者の26％および38％で報告されました。 めまい、歩行障害、協調運動障害に関連する事象は、プラセボ投与群に比べAPTIOM投与群でより頻繁に（2％対0％）深刻化し、APTIOM投与群はプラセボ投与群に比べより頻繁に（9％対0.7％）試験中止に至った。 これらの副作用のリスクは、漸増期間（維持期間と比較して）に増加し、また、60歳以上の患者では、若年者と比較して、これらの副作用のリスクが増加する可能性があります。 また、これらの事象に伴い、悪心・嘔吐が発現しました。 また、めまいや歩行・協調運動障害に関する副作用が成人単剤療法試験および小児試験で認められています。
成人および小児試験において、カルバマゼピンを含まないアプティオムの使用に比べ、アプティオムとカルバマゼピンの併用でめまいの発現率が高く、カルバマゼピンを含まないアプティオムの使用では、めまいの発現率は高くなりました。 したがって、APTIOMとカルバマゼピンを併用する場合は、両剤の用量を変更することを検討してください。
眠気と疲労
APTIOMは、眠気と疲労関連の有害反応（疲労、無力症、倦怠感、過眠、鎮静、無気力）を用量依存的に増加させます。 成人の対照的なてんかん併用療法試験において、これらの事象は、プラセボ投与群の13％、APTIOM 800 mg/日投与群の16％、APTIOM 1200 mg/日投与群の28％で報告されています。 傾眠と疲労に関連する事象は、APTIOM治療患者の0.3％（およびプラセボ投与患者の0％）において深刻であり、APTIOM治療患者の3％（およびプラセボ投与患者の0.7％）において投与中止に至ったものである。 791＞認知機能障害＜9997＞＜2115＞APTIOMは、成人における認知機能障害関連事象（記憶障害、注意力障害、健忘、錯乱状態、失語、言語障害、思考の緩慢、見当識障害、精神運動遅延）の用量依存的な増加を引き起こします。 成人のてんかん併用療法の対照試験では、これらの事象は、プラセボ投与群の1％、APTIOM800mg/日投与群の4％、APTIOM1200mg/日投与群の7％で報告されました。 認知機能障害に関連する事象は、APTIOM投与患者の0.2％（プラセボ投与患者の0.2％）で重篤化し、APTIOM投与患者の1％（プラセボ投与患者の0.5％）で投与中止に至ったとのことです。 認知機能障害の事象は成人の単剤療法試験でも観察されました。
視覚的変化
APTIOMは複視、霧視、視力障害などの視覚的変化に関連する事象を用量依存的に増加させます。 成人のてんかん併用療法の対照試験では、これらの事象は、APTIOM投与に無作為に割り付けられた患者の16％で、プラセボ投与患者の6％と比較して報告されました。 眼の事象は、APTIOM投与群の0.7％（プラセボ投与群0％）で重篤化し、APTIOM投与群の4％（プラセボ投与群0.2％）で投与中止に至りました。 これらの副作用のリスクは、漸増期間（維持期間と比較して）、また60歳以上の患者さん（若年層と比較して）において増加しました。 複視の発生率は、カルバマゼピンを含まないAPTIOMの使用に比べ、APTIOMとカルバマゼピンの併用で大きくなりました（それぞれ最大16％ vs. 6％）。 また、視覚変化に関する同様の副作用は、成人の単剤療法試験および小児試験で観察された。
危険な活動
処方者は、APTIOMの効果が判明するまでは、自動車や危険な機械の操作など、精神的警戒を要する危険な活動に従事しないよう患者に助言する必要があります。
Withdrawal Of Aeds
すべての抗てんかん薬と同様に、APTIOMは発作頻度の増加やてんかん状態のリスクがあるため徐々に中止すべきですが、重篤な有害事象のために中止が必要な場合は、急速中止を検討することが可能です。
薬物誘発性肝障害
APTIOMの使用により、軽度から中等度のトランスアミナーゼ上昇（>正常上限の3倍）から総ビリルビン上昇（>正常上限の2倍）を併発するまれな例までの肝影響が報告されています。 ベースラインで肝臓の臨床検査値を評価することが推奨されます。 閉塞を証明しないトランスアミナーゼの上昇とビリルビンの上昇の組み合わせは、一般に重篤な肝障害の重要な予測因子として認識されています。 黄疸または重大な肝障害の他の証拠（例えば、臨床検査値）がある患者において、APTIOMを中止すべきである。
甲状腺機能検査異常
血清T3およびT4（遊離および総）値における用量依存的低下がAPTIOM服用患者で観察されている。 これらの変化は、甲状腺機能低下症を示唆する他の甲状腺機能検査の異常とは関連していなかった。 甲状腺機能検査の異常は臨床的に評価されるべきです。
血液学的副作用
市販後の使用において、APTIOMで治療した患者において、汎血球減少、無顆粒球症、白血球減少がまれに報告されています。
患者相談情報
FDA承認の患者向け表示（PATIENT INFORMATION）をご参照ください。
患者および介護者に医薬品ガイドが入手できることを知らせ、APTIOM服用前に医薬品ガイドを読むよう指導してください。 APTIOMは処方箋通りにのみ服用するよう、患者および介護者に指導してください。
Suicidal Behavior And Ideation
患者、その介護者、家族に対し、APTIOMを含むAEDが自殺念慮や自殺行動のリスクを高める可能性があることを説明し、うつ病の症状の出現や悪化、気分や行動の異常な変化、自殺念慮や行動、自傷思考の出現に注意を払う必要性をアドバイスしてください。 患者、介護者、家族に対し、懸念される行動を直ちに医療従事者に報告するよう指導する。
重篤な皮膚反応
患者および介護者に対し、致命的な重篤皮膚反応の危険性について助言すること。 重篤な皮膚反応を示す可能性のある徴候や症状について、患者や介護者に教育してください。
ドレス/多臓器過敏症
患者および介護者に、他の臓器系の関与の徴候に伴う発熱（例えば,
アナフィラキシー反応と血管浮腫
APTIOMで起こりうるアナフィラキシーまたは血管浮腫（顔、目、唇、舌の腫れ、飲み込みまたは呼吸困難）を示唆する生命にかかわる症状について患者と介護者に助言してください。 これらの症状を直ちに医療従事者に報告するよう指導してください。
低ナトリウム血症
特にナトリウムを低下させる他の薬剤を服用している場合、APTIOMが血清ナトリウム濃度を低下させることがあることを患者および介護者に助言してください。 吐き気、疲労感、エネルギー不足、過敏性、混乱、筋力低下/痙攣、より頻繁またはより重度の発作などの低ナトリウムの症状を報告するよう、患者および介護者に助言してください。 これらの副作用は、発現した場合、維持期間と比較して、漸増期間中に発生する可能性が高い。
Withdrawal Of Aptiom
患者と介護者に、医療従事者と相談せずにAPTIOMの使用を中止しないよう助言してください。 APTIOMは、発作頻度の増加やてんかん重積状態の可能性を最小限に抑えるため、徐々に中止すべきです。
血液学的副作用
患者と介護者に、APTIOMで治療した患者で血液障害の報告がまれにあることを助言してください。
経口避妊薬との相互作用
APTIOMはホルモン避妊薬の効果を著しく低下させる可能性があることを患者および介護者に伝えてください。 妊娠の可能性のある女性患者には、APTIOMによる治療中および治療を中止した後、少なくとも1つの月経周期、または医療従事者から別途指示があるまで、追加のまたは代替の非ホルモン避妊法を使用するよう推奨しています。
妊娠登録
患者が妊娠した場合は、北米抗てんかん薬妊娠登録への登録を促しています。 このレジストリは、妊娠中のAEDの安全性に関する情報を収集しています。 登録は、1-888-233-2334（フリーダイヤル）で受け付けています。
非臨床毒性学
発がん性、変異原性、生殖能力障害
発がん
マウスでの2年間のがん原性試験では、酢酸エスリカルバゼピンは100、250、600mg/kg/日の用量で経口投与されています。 雄では250及び600mg/kg/日、雌では600mg/kg/日で肝細胞腺腫及び肝細胞癌の発生率の増加が観察された。 腫瘍の増加に関連しない用量（100mg/kg/日）は、mg/m2ベースでMRHD（単剤療法で1600mg/日）以下である。
変異原性
エスリカルバゼピン酢酸塩及びエスリカルバゼピンはin vitro Ames assayで変異原性を示さなかった。 哺乳類細胞のin vitroアッセイでは、酢酸エスリカルバゼピンおよびエスリカルバゼピンは、ヒト末梢血リンパ球においてクラストジェニックではありませんでした。しかし、酢酸エスリカルバゼピンは、代謝活性化の有無にかかわらずチャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞においてクラストジェニックであったとされています。 また，酢酸エスリカルバゼピンは，代謝活性化の有無にかかわらず，in vitroマウスリンパ腫tkアッセイで陽性であった。 また、in vivoマウス小核試験において、エスリカルバゼピン酢酸塩に造粒性は認められなかった。
受胎能の低下
オス及びメスのマウスに交配期間前及び期間中、雌では妊娠6日目にエスリカルバゼピン酢酸塩（150、350及び650mg/kg/日）を経口投与したとき、すべての用量で胚死亡率が増加した。
オス及びメスのラットにエスリカルバゼピン酢酸塩(65、125、250mg/kg/日)を発情前及び発情期間中、メスは着床まで経口投与したとき、試験した最高用量で発情周期の延長が観察された。 7672>
特定集団における使用
妊娠
妊娠曝露登録
妊娠中にAPTIOM等のAEDに曝露した女性の妊娠経過を監視する妊娠曝露登録が存在する。 妊娠中にAPTIOMを服用している女性には、1-888-233-2334に電話するか、http://www.aedpregnancyregistry.orgにアクセスして、北米抗てんかん薬（NAAED）妊娠レジストリに登録するよう奨励している。
リスク概要
妊婦におけるAPTIOM使用に関する限られた利用可能データは、発達上の有害事象に関する薬剤関連リスクを知らせるには不十分である。 妊娠中のマウス、ラット、ウサギを用いた経口試験において、エスリカルバゼピン酢酸塩は臨床的に適切な用量で、奇形発生率の増加（マウス）、胚死亡率（ラット）、胎児成長遅延（すべての種）などの発達毒性を示した（データ参照）。 胎児への潜在的なリスクについて妊婦に助言してください。
米国の一般集団において、臨床的に認められた妊娠における重大な出生異常および流産の推定バックグラウンドリスクはそれぞれ2～4％および15～20％である。
データ
動物実験
妊娠マウスにエスリカルバゼピン酢酸塩を器官形成期を通じて経口投与（150、350、650mg/kg/日）したとき、すべての用量で胎児奇形の発生率の増加が認められ、中高用量で胎児成長遅延が認められ、さらに高用量で胎児奇形の発生率の増加が認められました。 また，有害な発生影響に対する無影響量は同定されなかった。 7672>
妊娠ウサギにエスリカルバゼピン酢酸塩（40、160、320mg/kg/日）を器官形成期を通じて経口投与したところ、中高用量で胎児発育遅延及び骨格変異の発現が増加した。 無影響量（40mg/kg/日）はmg/m2基準でMRHD以下である。
妊娠ラットに器官形成期を通じて経口投与（65、125、250mg/kg/日）すると、すべての用量で胚死亡、中・高用量で骨格変異の発生率の増加、高用量で胎児の成長遅滞を認めた。 試験した最低用量（65mg/kg/日）はmg/m2基準でMRHD未満であった。
妊娠及び授乳期の雌マウスにeslicarbazepine acetateを経口投与（150、350、650mg/kg/日）すると、試験した最高用量で妊娠期間の延長がみられた。 子孫においては、中用量及び高用量で子孫の体重の持続的な減少、身体発育及び性成熟の遅延が観察された。 試験した最低用量（150mg/kg/日）はmg/m2基準でMRHD未満である。
妊娠・授乳期のラットにエスリカルバゼピン酢酸塩を経口投与（65、125、250mg/kg/日）したとき、中高用量で子孫の体重減少が観察された。 また，試験した最高用量で性成熟の遅延及び神経学的障害（協調運動能力の低下）が観察された。 発育への悪影響に対する無影響量（65mg/kg/日）は、mg/m2ベースでMRHD未満です。
ラットのデータは、種によって代謝プロファイルが異なるため、ヒトへの関連性は不明です。
授乳
エスリカルバゼピンはヒト乳汁中に存在することが分かっています。 APTIOMの母乳育児児への影響や乳汁分泌への影響は不明である。 母乳育児の発達と健康上の利点は、母親のAPTIOMに対する臨床的必要性、APTIOMまたは母親の基礎疾患による母乳育児中の乳児への潜在的有害作用とともに考慮されなければなりません。 エチニルエストラジオールまたはレボノルゲストレルを含む避妊薬を使用しているAPTIOMを服用中の生殖可能な女性には、追加または代替の非ホルモン性避妊薬を使用するよう助言する。
不妊
Eslicarbazepine acetateはラットとマウスで親世代と第一世代の不妊に対する悪影響の可能性について評価を行った。 雄マウスと雌マウスの生殖試験において、胚に有害な発育結果が観察されました。
小児用
APTIOMの安全性と有効性は4歳から17歳の年齢層で確立されています。 これらの年齢層におけるAPTIOMの使用は、部分発作を有する成人におけるAPTIOMの適切かつ良好な対照試験からの証拠、成人および小児患者からの薬物動態データ、4歳から17歳の小児患者393人における臨床試験の安全性データによって裏付けられています。
動物実験
幼若イヌにエスリカルバゼピン酢酸塩（40、80、160mg/kg/日）を生後21日から10カ月間経口投与した動物実験で、すべての用量で骨成長に対する悪影響（骨量及び密度の減少）が投与期間終了時に認められたが、2カ月間の回復期間の終了時には認められませんでした。 痙攣は試験された最高用量で見られた。 幼犬における有害事象の無影響量は確認されなかった。 試験された最低用量は、体表面積（mg/m2）ベースで小児用推奨最大用量（1200mg/日）未満である。
免疫系への有害作用の可能性を評価するために、別の幼若動物試験が実施された。 エスリカルバゼピン酢酸塩(10、40、80mg/kg/日)を生後21日目から17週間にわたり幼若イヌに経口投与した。 また、免疫系への影響は認められませんでした。
高齢者使用
65歳以上の患者を対象とした臨床試験（N=15）において、本剤の有効性を判断するには、登録患者数が十分ではありませんでした。 また、健康な高齢者（N=12）を対象にAPTIOMの薬物動態を評価しました（図1）。 エスリカルバゼピンの薬物動態は年齢による影響を受けないが、高齢者では腎機能障害や他の内科的疾患、薬物療法を併用している頻度が高いことを考慮した用量選択を行う必要がある。 CrClが<50mL/minの場合は用量調節が必要である。
腎障害のある患者
腎機能が低下している患者では、エスリカルバゼピンのクリアランスは減少し、クレアチニンクリアランスと相関する。 CrCl<50 mL/minの患者では用量の調節が必要である（図1）。
肝障害患者
軽度から中等度の肝障害の患者では用量の調節は必要ない（図1）。 重度の肝障害患者におけるAPTIOMの使用は評価されておらず、これらの患者での使用は推奨されません。