A Multidisciplinary Approach to the Management of Atypical Osseous Epithelioid Hemangioendothelioma

Abstract

Hemangioendothelioma は中間悪性度のまれな血管性腫瘍である． 上皮性血管内皮腫は軟部組織に好発するが，骨格組織にも存在することが知られている。 著者らは，腸骨と寛骨臼のEHと診断され，来院時に病理学的骨折を経験した50歳女性の症例を報告する。 本報告では，初回の切開生検，掻爬，骨移植に続き，強度変調放射線療法を含む集学的治療が行われたことを説明する． 本症例は，再発後，骨髄移植を伴う骨盤内半切除術を施行した． 病理組織学的検査では，CD31，CD34，vimentin，Factor VIIIに陽性染色された低分裂活性の骨性EHを認めた。 ここでは，骨性EHの画像的特徴，病理組織学的側面，細胞遺伝学的所見，および放射線生物学的挙動について述べる． 本症例は、積極的な集学的治療の結果、局所制御を達成し、遠位転移は認めなかった

1. はじめに

血管内皮腫は、臨床的に良性血管腫と悪性血管肉腫の中間の悪性度を示すまれな腫瘍である。 上皮内血管内皮腫は、血管組織から発生する最も一般的な組織型であり、全血管新生物の1％未満である。 EH は軟部組織に最もよく見られるが、頭蓋骨、脊椎、骨盤、大腿骨、および脛骨などの骨格組織にも見出されることがある。 原発性骨肉腫は、すべての悪性骨腫瘍の1％未満である。 特定の孤立性腫瘍に対しては、切除断端陰性で根治的切除を行うことにより、治癒と長期の局所制御が可能である。 化学療法と補助放射線療法の役割はまだ不明である。 ここでは、整形外科、放射線腫瘍学、腫瘍内科、インターベンショナルラジオロジー、病理学などの集学的アプローチによる寛骨臼と腸骨の上皮細胞性血管内皮腫の管理について報告・考察する。 症例報告

2.1. 臨床経過

50歳のアフリカ系アメリカ人女性は当初、漠然とした右股関節と骨盤下部の痛みの2週間の病歴で救急外来を受診した。 過去の病歴は、関節リウマチ、1型糖尿病、放射性ヨードアブレーション後の甲状腺機能亢進症の状態が重要であった。 外傷や全身的な病因の既往はなかった。 身体検査では、運動神経障害、感覚神経障害に異常はなかった。 機能障害は検出されなかった。 腹部と骨盤のCT検査で、右腸骨の髄腔内に増強性の腫瘤が確認され、仙腸関節から右寛骨臼の屋根まで伸びていた（図1）。 患者はまず、右寛骨腫瘤のCTガイド下生検を受けた。 右腸骨内壁に病的骨折が確認された。 右寛骨臼後壁の切開生検，掻爬，骨移植を行った． 術中，坐骨の大きな空洞性腫瘤欠損が寛骨臼後壁から大坐骨ノッチまで及んでいることが確認された． 手術室にて寛骨臼後壁の縁を確認した。 膨張性骨性病変の屋根は柵状になっており、屋根がない状態であった。 図1

術後骨盤のMRI（図2）では、大殿筋後線維と中殿筋後線維に最小限の浮腫を認めた。 残存する右腸骨腫瘤は皮質の菲薄化を示し，T1強調画像では筋に対して均一な等輝度，流体感受性画像では隣接筋に対して軽度不均一だが高輝度であった。 病変は右寛骨臼の関節下部の後柱から、右仙腸関節に隣接する右腸骨後上部に及んでいた。

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2.2. 病理所見

最初の生検では、局所的な線維化と骨髄がわずかに高細胞化し、ほとんどが散在し骨髄細胞の約10％を占める形質細胞の軽度増加が確認された。 CD138，κ，λの免疫組織化学的染色は陽性に反応し，ポリクローナルであることが示唆された。 従って、形質細胞の新生物を示す明確な証拠は認められない。

掻爬標本は，軟部組織と骨の複数の断片からなり，その大きさは数cmであった。 組織学的切片では、よく形成された厚い壁の血管の増殖、ヒアリン化し炎症を起こした間質中の上皮細胞で裏打ちされた吻合血管路が認められる。 腫瘍細胞は、中程度の核の多形性、豊富な好酸性細胞質、細胞質内腔の形成を示す（図3（a））。 有糸分裂は10高磁場あたり2個と稀である。 腫瘍細胞はvimentin, Factor VIII, CD31, CD34に陽性、broad spectrum cytokeratin, S100蛋白に微弱な陽性が認められる（図3(b)-3(d)）。 検体はデスミン、HHV8、ALK-1、BCL2には陰性である。 最終病理診断は非定型上皮性血管内皮腫である。

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腸骨の骨化上皮性血管内皮腫の組織学的特徴。 ヘマトキシリン・エオジン染色100倍にて，核異型を伴う丸みからやや棘のある好酸球性内皮細胞を示す（a）。 抗CD31モノクローナル抗体で陽性に染色される扁平化した細胞（b）。 腫瘍細胞は、ビメンチン（c）および広域サイトケラチン（d）に対して非特異的に染色される

2.3. 放射線治療

掻爬時に明らかになった病変の範囲を考えると、切除断端が陰性で前もっての完全切除は、病的で高い確率で衰弱をもたらす可能性があります。 そこで，外科的切除を容易にするために，腫瘍の大きさと病変の範囲を縮小させる放射線治療を先行させることが集学的腫瘍委員会の決定事項であった。 計画作成に先立ち，日々の治療再現性を保つため，vac loc bagを用いたCTシミュレーションを行った。 卵巣，腸，膀胱，直腸，大腿骨頭など周囲の正常組織への線量を低減するため，5フィールド強度変調放射線治療（IMRT）計画を採用した（図4）。 計画用CTにMRIをフュージョンし、標的体積の輪郭を決定した。 放射線は10メガボルトの光子で5000センチグレイ（cGy）の総線量を1日25分割、1分割あたり200cGyで照射した。 放射線治療腫瘍学グループ（RTOG）の分類では、グレード1の下部消化管毒性は軽度の軟便、グレード2の皮膚毒性は湿潤性落屑であり、患者は全照射コースに耐えた。 腫瘍はIMRTに部分奏効した。 放射線治療終了3ヵ月後、患者は引き続き生検で証明された病変を呈していた。 右半月板の広範な切除，死体移植による右半月板の再建，観血的内固定，および右股関節全置換術を施行した． 術後の病理標本は非定型上皮性血管内皮腫と一致した． 手術断端はすべて陰性であった。

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治療終了から約1年後、患者は悪性腫瘍のない状態を維持している。 議論

類上皮内血管内皮腫は、乳頭状リンパ内血管内皮腫、紡錘細胞、網状および複合血管内皮腫も含む幅広い組織学的カテゴリーに属します。 歴史的に、EHは組織球様血管腫、細胞性血管腫、低悪性度未分化肉腫、血管内皮腫と類似性を示しています。 EHは、(1; 3) (p36; q35)および(10; 14) (p13; q42)の転座、ならびに11および12染色体の欠失と相関している。 それ以来、著者らは46例の報告からなる最大規模のシリーズを発表し、局所制御率87％、局所結節制御率69％、2年フォローアップ時の全生存率87％を明らかにした。 腸骨を含むEHは骨性EHの5%未満である。

EH患者の大部分は、漠然とした痛み、浮腫、腫瘍の位置によっては腫瘤効果による血管および神経症状などの非特異的な徴候および症状で人生の第2および第3の年代に発症する。 男女間の発症率に差はありません。 病理学的骨折は骨性EHの約10％に起こりうる。

ワークアップには画像検査を含み、診断は病理所見で確定される。 プレーンX線では、骨性EHはしばしば拡大した、境界のはっきりした、溶血性の腫瘤として現れる。 超音波検査は血管の有無を確認し、他の高血管性腫瘤と鑑別するために行われる。 本症例のように、関節への浸潤は造影CTやMRIで均質な増強として確認することができる。 EHは、他の血管性腫瘍と同様に、T1強調造影MRIで筋肉より高い強度を示し、脂肪より低い強度を示す。 しかし、T2強調MRIでは、骨性EHは筋肉や脂肪よりも高い強度を示す。

病理学的検査では、褐色で柔らかく、スカラップ状の境界を持つローブ状の腫瘤を示すことがある。 顕微鏡的には、軟骨様またはヒアリン化した間質に埋め込まれた、高度に退形成された内皮細胞によって裏打ちされた不規則な血管網を示す。 破砕性巨大細胞、高い細胞分裂活性、腫瘍細胞の紡錘形、および壊死は、この腫瘍の侵攻性に関連している。 本症例のように，免疫組織化学的解析では，vimentin，Factor VIII，CD31，CD 34，cytokeratin，S100 proteinが陽性であった。

完治が可能であれば，低悪性度病変は最も好ましい。 しかし、治療法は単純な掻爬から一括切除、腫瘍と周囲の構造物や臓器の根治的切除まで様々である。 過去には、放射線は切除不能な腫瘍の治療に利用され、また切除可能または部分切除可能な腫瘍に対する術後補助療法にも利用されてきた。 骨性EHに対する推奨確定線量は米国総合がんネットワーク（NCCN）によって確立されていないが、血管肉腫のデータを外挿することができ、血管肉腫は確定設定において4140cGyから6600cGyまでのRT線量で、1分割あたり180-200cGyで治療されてきた。 分裂の早い扁平上皮癌、小細胞癌、腺癌とは異なり、内皮腫と肉腫は放射線療法に対する反応が低い。 この放射線感受性の差は主に細胞損失係数の差に起因する。細胞損失係数とは、式で示されるように、新しい細胞の生成または増殖の割合に対する細胞損失の割合のことで、ここで潜在的な腫瘍倍加時間は、実際の腫瘍倍加時間である 。 肉腫の細胞減少率は10〜55％と測定されています。 一方、癌の細胞減少率は70〜93％である。 細胞消失のパターンは、細胞死の様式としてのアポトーシスと密接に関係している。 肉腫と比較して、癌細胞集団ではアポトーシスがより優勢な役割を果たす。 したがって、分裂破局とアポトーシスに備えて細胞周期を停止させる分画放射線療法は、肉腫や内皮腫よりも癌腫の細胞死の割合が高くなる . その結果、骨髄性EHに対する唯一の治療法として放射線療法を用いる場合、高線量を必要とし、切除断端が陰性である外科的完全切除術ほど有効ではない。 このような高線量は、隣接する正常な組織や臓器に影響を与え、放射線誘発毒性を引き起こさないようにすることは困難である。 外科的完全切除の限界と同様に、十分な放射線量を投与する能力は、原発巣の位置によって制限される。 今回の症例では、外科的完全切除を容易にするために、腫瘍の大きさと病変の範囲を縮小する目的で、ネオアジュバント設定において放射線療法が使用されている。 大腿骨頭、骨盤骨、小腸、大腸、膀胱、直腸などの近傍構造物に対しては、二次的に放射線量が制限される。 隣接する正常組織への流出線量を制限するIMRTの利用にもかかわらず、より高用量のRTを投与した場合、大腿骨骨折、貧血、ひどい下痢、腸穿孔、直腸瘻、膀胱刺激、血尿、膀胱穿孔、膣線維化などの受け入れがたい毒性が生じることがある。

4.結論

大腿骨と腸骨を含む骨膜性EHはまれで、臨床と病理組織学の観点から診断が難しいことがある。 原発巣の解剖学的位置によっては、単一の治療法では局所制御と治癒が困難な場合があります。 そのため、放射線科医、病理医、外科医、腫瘍内科医、放射線腫瘍医からなる集学的チームが、治癒の可能性が最も高く、罹患率が最も低くなる治療計画を立てる必要がある。 本疾患の稀少性を考慮すると、ガイドラインを確立し、最適な治療介入の順序を明らかにするために、さらなる研究が必要である。 本症例は、単一の治療法では対応困難な解剖学的部位にある骨性EHの管理に対する集学的な協力アプローチを強調するものである。 本症例では、治癒と局所制御を達成することができた

Consent

患者からインフォームドコンセントを得ている。

Conflict of Interests

著者らは、本論文の発表に関して利害の衝突はないことを宣言する。 病理診断および組織スライドの作成にご協力いただいたミシシッピ大学メディカルセンター病理学教室に感謝する。