うつ病に対する現在の治療のほとんどは、気分に関与する化学伝達物質であるセロトニン系（他の多くのものにも関与しているが）を標的にしている。 セロトニンを標的とする市販の抗うつ薬（プロザック、セレクサ、ゾロフトなど）のほとんどは、セロトニンのリサイクルを阻害し、神経細胞間の空間にセロトニンをとどめて、他の場合よりもはるかに長く活性化させることで効果を発揮しています。 多くの場合、何週間もかかる。 その間に、副作用が起きたり、必要な効果が得られなかったりして、患者は不満を募らせるかもしれません。 薬物療法を始めたとき、患者は非常に絶望的な状況にあったかもしれませんし、薬が効くまでの時間が長ければ長いほど、より危険な状態になります。 薬が全く効かず、医師も患者も何週間もかかるプロセスを何度も繰り返さなければならなくなることもあるのです。
科学者たちは、新しい抗うつ薬のメカニズムを探し、より効果的な薬を作ろうとしています。 しかし、その方法はさまざまです。 まったく新しい効き方を探しに行くこともできますが、今の薬をより早く効かせる方法を検討することもできます。
抗うつ薬がより早く効くようになるかもしれないターゲットの1つは、セロトニンの数ある受容体のうちの1つ、5-HT1A受容体です。 受容体とは、細胞表面に存在し、化学物質と結合するタンパク質である。 化学物質と結合すると、チャネルを開いたり、神経細胞の発火量を増やしたり減らしたりする信号を発したりして、変化を起こします。 受容体が何をするかは、その種類だけでなく、脳のどこにあるか、どんな種類の細胞にあるかによって決まります。
5-HT1A受容体はその一例です。 これは脳のいたるところにあり、時にはセロトニン神経細胞（脳の背側皮質領域など）の自己受容体として、細胞にフィードバックを与えます。 また、大脳皮質の他のニューロン上にも存在し、異なる効果を発揮することもある。 しかし、自己受容体としての役割は、抗うつ薬にとって重要なものである可能性があります。
ほとんどの抗うつ剤は、脳内で利用可能なセロトニンのレベルを増加させます。 つまり、セロトニンはより頻繁に受容体にヒットすることになる。 脳内で多くのセロトニンを生成する背側皮質では、5-HT1A受容体がフィードバックを提供するために存在しています。 セロトニンがこの受容体に当たると、十分な量のセロトニンがあるというシグナルが送られ、背側皮質からの放出が少し軽くなるのです。 しかし、抗うつ薬で治療されているうつ状態の脳では、抗うつ薬と戦ってしまうのです。 5-HT1A受容体がフィードバックを行うため、確かにセロトニンはより多く留まりますが、放出される量も少なくなります。 このため、抗うつ剤の効果は低くなります。 長期的に見ると、5-HT1A受容体は、抗うつ剤による余分なセロトニンによって強く打たれ、鈍感になり、強膜セロトニン細胞はより正常な速度で発火するようになるのです。 これにより、5-HT1A受容体が抗うつ薬に「対抗」することがなくなると、セロトニンレベルがさらに上昇するのです。 ですから、もし5-HT1A受容体をすぐに人工的に脱感作することができれば、理論的には抗うつ薬がより早く効き、通常のフィードバックが行われなくなることでセロトニンのレベルをさらに高めることができます。 しかし、これらは5-HT1A薬単独ではなく、他にもいろいろな作用があるのです。 5-HT1Aを単独で、しかもラペにだけ作用させれば、抗うつ剤のような効果を生み出すことができるのでしょうか？ それは何とも言えません。 従来のノックアウトマウスでは、脳全体の受容体をノックアウトしなければならない。 しかし、物事を成し遂げるための方法はひとつではありません。 そして、小干渉RNAを使えば、脳領域を限定することができ、ラペの5-HT1Aが何をするのかを調べることができます。
Ferres-Coy et al. “Acute 5-HT1A autoreceptor knockdown increases antidepressant
responses and serotonin release in stressful conditions” Psychopharmacology, 2013.
この研究の著者らは、ラペの5-HT1A受容体だけをノックダウンすることで抗うつ効果が得られるかどうか、ラペの5-HT1A受容体の役割を具体的に見てみたいと考えました。 そのために、研究チームは低分子干渉RNAと呼ばれるものを使用した。 この短いRNA配列は、受容体タンパク質のような遺伝子を含む、遺伝子の発現を停止させることができる。 このRNAを、例えば、脳の特定部位に向けたウイルスベクターでマウスに局所的に投与すれば、干渉の効果を小さな領域に限定し、その領域の受容体だけをノックダウンさせることができるのです。
上の写真でその効果を見ることができます。 上の2つの列は、ビヒクル注入と、ランダムRNAを注入したものです。 5-HT1A受容体の発現（カラープロットで表示）は、どちらも同じように見えました。 しかし、一番下の行には、空白の部分がある（矢印が指している）。 それが、小干渉RNAを投与したグループです。 ウイルスが撒かれた小さな領域、背側皮質で、「輝き」が大きく減少しているのがわかりますが、これは5-HT1A受容体の減少を表しています。 しかも、それは注射後1日程度ですぐに起こります。
では、どのような効果があるのでしょうか。 理論的には、もしこの領域の5-HT1A受容体がセロトニン放出を制御しているならば、マウスは5-HT1A薬に反応しないはずです。 ヒットする受容体がないのです。
そのように見えるのです。 上の図（論文の図4 A）では、通常のマウス（白丸）、ナンセンスRNAを獲得したマウス（白四角）、低分子干渉RNAを獲得したマウス（黒四角）、5-HT1A受容体を全面的にノックアウトしたマウス（黒丸）におけるセロトニンのレベルを見ることができます。 コントロールマウスに5-HT1Aアゴニストを投与すると、セロトニン量が減少することがわかります。5-HT1Aアゴニストがフィードバックを促進し、ラペがセロトニン産生を停止していることがわかります。 しかし、5-HT1Aノックアウトと小干渉RNAを投与したものでは、セロトニンレベルは正常のままでした。 フィードバックを与える5-HT1A受容体が存在しないのです。
しかし、これは行動に影響を与えるのだろうか？ これを調べるために、著者らは不安検査と抗うつ剤検査を行った。 小干渉RNAは不安テストには影響を与えませんでしたが、抗うつテスト（強制水泳や尾懸垂を含む）では、小干渉RNAは大きな違いを生み出しました。
上にあるのは、抗うつ効果を調べる尾部懸垂試験です。 全身の5-HT1Aノックアウトマウスも、小干渉RNAを用いたラペに特異的なノックアウトマウスも、コントロールに比べて動けない時間が短く、ラペの5-HT1A発現を低下させると抗うつ様作用が出ることが分かります。 また、抗うつ薬に対するセロトニン反応も強かった。 フィードバックがなければ、抗うつ薬はセロトニンに支配されてしまうのです。
そして、この現象はすぐに起こりました。 5-HT1A受容体の発現は1日で低下したのです 小干渉RNA機構をヒトに使えるようにすれば、抗うつ薬を現在より早く、より良く効かせるのに役立つ方法になるかもしれません。 RNAを使って、受容体をノックダウンすることで、気分を高揚させることができるのです。
明らかに臨床への道のりは長いですが、現在の抗うつ薬を効かせるために5-HT1A受容体を直接攻撃するというのは、興味深い切り口です。 また、良い抗うつ薬を探すときは、手に入るものは何でも手に入れることにしています。