5-ホルミルシトシン（5fC）は、5-メチルシトシン（5mC）が脱メチル化した酸化誘導体の一つであります。 5mCは5-hydroxymethylcytosine（5hmC）に酸化され、さらに5fCに酸化される（Ito et al.） これらの酸化の各段階は、Ten-eleven translocation (TET) トリオの酵素によって触媒される。 5fCは、TETによってさらに5-カルボキシルシトシン（5caC）に酸化される。 5fCと5caCの両方は、塩基除去修復によってターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ（TdT）により非修飾シトシンに変換することができる。 受動的なDNAの脱メチル化は、メチル基転移酵素が新しく合成されたDNAのメチル化を維持できないことによって起こる。 能動的なDNAのメチル化は、5mCからメチル基が除去されることによって起こる（Kohli and Zhang, 2013）。 このプロセスの中間誘導体は、哺乳類細胞で発見されて以来、精力的に研究されてきた。 これらの誘導体は、単にDNA脱メチル化過程の中間体である可能性もあれば、機能的な役割を果たし、それぞれが独自のエピジェネティックマークとして作用する可能性もあります。 これらの技術の応用の一つは、活発なDNA脱メチル化の進行状況をマッピングすることである。 各誘導体にはそれぞれ異なる分布があるように見える。 マウス胚性幹細胞における5fCは、ポイズドエンハンサーや他の制御要素に濃縮されている（Song et al.、2013）。 5fCの増加は、エンハンサークロマチンのp300ベースの活性化とも共起している（Song et al.、2013）。 しかし、この研究はまだ相関関係に基づくものであり、関与するメカニズムを解明するためにさらなる研究が必要である。 これは、5fCがそれ自身の事実上のエピジェネティック修飾として機能することを可能にするだろう。 現在、このような可能性を探る研究が進められている。 5fCマークそのものが転写に与える影響についても研究が進められている。 5fCと5caCは、RNAポリメラーゼII（RNAPII）の速度と特異性に影響を与えるようである。 具体的には、5fCと5caCの両方が、RNAPIIのバックトラックの増加、休止の増加、およびヌクレオチドの組み込みの忠実度の減少を引き起こす（Kellinger et al,
5fC Additional Reading
Raiber, E.A., Beraldi, D., Ficz, G., Burgess, H.E., Branco, M.R., Murat, P., Oxley, D., Booth, M.J., Reik, W., and Balasubramanian, S. (2012). 胚性幹細胞における5-ホルミルシトシンのゲノムワイドな分布は、転写に関連し、チミンDNAグリコシラーゼに依存することが明らかになった。 Genome Biol. 13, R69.
この論文では、5fC修飾に関連する領域を見つけるための精製と配列決定に基づく方法について述べている。 また、著者らは胚性幹細胞における5fCの分布を調べ、エピジェネティックな再プログラミングや転写活性化に関連する濃縮領域を発見しています。
Veron, N., and Peters, A.H. (2011). エピジェネティクス 脚光を浴びるテトタンパク質。 Nature 473, 293-294.
このレビューでは、TETタンパク質ファミリーの基礎と、5mCを酸化して各誘導体へと変化させることについて説明します。 また、各誘導体について、ゲノム上での分布や潜在的な役割などについても詳しく解説しています。
参考文献リスト
- Ito, S., Shen, L., Dai, Q., Wu, S.C., Collins, L.B., Swenberg, J.A., He, C. and Zhang, Y. (2011). Tetタンパク質は、5-メチルシトシンを5-ホルミルシトシンと5-カルボキシルシトシンに変換することができる。 Science 333, 1300-1303.
- Kellinger, M.W., Song, C.X., Chong, J., Lu, X.Y., He, C., and Wang, D. (2012).テトタンパク質は5-メチルシトシンを5-ホルミルシトシンと5-カルボキシルシトシンに変換する。 5-ホルミルシトシンと5-カルボキシルシトシンはRNAポリメラーゼIIによる転写の速度と基質特異性を低下させる。 Nat. Struct. Mol. Biol. 19, 831-833.
- Kohli, R.M., and Zhang, Y. (2013). TET 酵素、TDG、および DNA 脱メチル化のダイナミクス. Nature 502, 472-479.
- Song, C.X., Szulwach, K.E., Dai, Q., Fu, Y., Mao, S.Q., Lin, L., Street, C., Li, Y., Poidevin, M., Wu, H., et al. (2013). 5-ホルミルシトシンのゲノムワイドプロファイリングにより、エピジェネティックプライミングにおけるその役割が明らかになった。 Cell 153, 678-691.
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