US Pharm. 2016;41(6):35-39.
ABSTRACT：自己免疫性肝炎（AIH）は、肝臓の持続的な炎症とそれに伴う壊死や肝硬変への進行の可能性を有する原因不明の慢性疾患である。 AIHはどの民族にも発症する可能性があり，男性よりも女性に多く発症するようである。 本疾患に関連する特定の誘因は一つではありません。 AIHの標準的な治療は、コルチコステロイド（プレドニゾン）単独またはアザチオプリンとの併用です。 標準的な治療法に対する反応が不十分な患者さんには、代替療法も用意されています。 病気の進行を防ぐために、診断後できるだけ早く免疫抑制剤の投与を開始する必要があります。 標準治療や代替療法に反応しない患者さんは、肝移植を必要とする末期肝疾患になる可能性があります。
自己免疫性肝炎（AIH）は、1950年にスウェーデンの医師Jan Waldenströmによって初めて報告され、原因不明の肝臓の未解決炎症と定義されます1,2。 2 AIHはあらゆる年齢層、民族に見られますが、男性よりも女性に多く発症するようです。 AIHは、血清グロブリンの異常、一つ以上の特徴的な自己抗体、アミノトランスフェラーゼの上昇を示す患者の鑑別診断において、他の肝炎の原因が除外できない限り、考慮されるべきです2。
背景
AIHには、抗核抗体（ANA）および/または抗平滑筋抗体（ASMA）が陽性の1型（AIH-1）と、抗肝/腎ミクロソーム1型抗体（抗LKM-1）または抗肝サイトゾル1型抗体（抗LC-1）が陽性の2型（AIH-2）のタイプがあることが知られています。1 CDCは、米国におけるAIHの有病率に関する疫学データを報告していません。 しかし、C型肝炎ウイルス（HCV）感染およびHCV関連慢性疾患の予防と管理のため、CDCは1945年から1965年の間に生まれた人に1回限りのHCV検査を推奨しています。3 AIHは他の肝臓疾患と併存し、特定のウイルス感染や薬物により誘発される可能性があります4。
臨床症状
AIHはもともと若い女性で報告され、現在でも女性が大半を占めていますが、現在では年齢、性別、民族を問わず発症することがよく知られています1-5。しかし、発症時の年齢は全体的に二峰性で、小児期と10代がピーク、40〜60代の中年期にピークがあると報告されています。 AIHの臨床症状は、無症状から重症急性肝炎、さらには劇症型肝不全まで様々です。 また、約25％から34％の患者さんでは、無症状の肝機能検査異常が認められます。 さらに、患者の40％は免疫グロブリンG（IgG）値が正常でANAが検出されない急性発症をしますが、重度の劇症型肝不全を呈することは稀で、AIH-2に多く見られるようです。7
AIHの一般的な臨床症状は、疲労、全身状態不良、右上腹部の軽い痛み、嗜眠、倦怠感、食欲不振、体重減少、吐き気、そう痒、黄疸、小関節を含む関節痛などの様々な重症度の非特異的症状のうちの1つ以上であること、無月経もよく見られるが、斑状皮疹や説明できない発熱は稀であること、が特徴です(6)。 これらの症状は非特異的であり、結果的に診断の遅れの原因となっています。
時折、妊娠中や産褥期、特定の薬剤投与後、ウイルス感染後、肝移植後など、特殊な状況でAIHを発症することがあり、患者やその第一度近親者に他の自己免疫疾患や免疫介在性疾患が存在する場合もあります6
診断と管理
診断。 AIHの診断には、国際自己免疫性肝炎グループにより開発されたスコアリングシステムが使用されています。 一定の臨床的，検査的，組織学的基準に基づいて，患者には「確定診断」または「可能性診断」が下される。 自己免疫疾患であるため、間接免疫蛍光法による自己抗体発現の有無とレベル、血清IgG濃度、適合するまたは典型的な組織学的特徴、およびウイルスマーカーの非存在が患者の診断に使用されます(2)。 2 血清アラニン（ALT）またはアスパラギン酸（AST）アミノトランスフェラーゼ、アルカリホスファターゼ（AP）、アルブミン、総またはガンマグロブリン、IgG、ビリルビン（抱合および非抱合）などの肝機能評価に用いられる主要検査マーカーもAIH診断に使用されます2。 確定診断または推定診断は、これらの臨床的、検査的、組織学的基準の大きさに加え、アルコール暴露歴、投薬歴、肝障害を引き起こす可能性のある感染症などの患者固有の要因に基づいて決定されます2
管理。 血清ASTまたはALT値が正常上限値（UNL）の10倍未満、UNLの5倍以上、血清ガンマグロブリン値がUNLの2倍以上、および/またはブリッジング壊死または多葉状壊死の組織学的特徴、および無力化症状を呈する患者は、重症とみなされ免疫抑制治療を開始する資格があります2、8軽症患者（すなわち…）では、免疫抑制治療の開始は可能です。 2,8
標準療法
AIHの標準療法はプレドニゾンの単独投与またはアザチオプリンとの併用投与である。 導入療法としてプレドニゾン30～60mg/日または1mg/kg/日までの単剤投与と30mg/日のアザチオプリン50mg（1～2mg/kg/日）併用投与が行われてきた。 アザチオプリンは単独で使用した場合、寛解を誘導することはできませんが、ステロイドの減量と関連して寛解を維持することができます。1 これらの患者にはアザチオプリンを後から導入し、ステロイド単独療法に対する治療効果をまず評価できるようにします。 全身性プレドニゾンの使用により発生しうる併存疾患（椎体圧迫、精神病、脆性糖尿病、コントロール不能な高血圧など）を有する患者には、特に注意が必要である。 アザチオプリンを開始する前に、治療前の CBC を行い、患者に重度の細胞減少（2.5 × 109/L 未満）または血小板数 50 × 109/L 未満がないことを確認する必要があります2。 また、アザチオプリンの使用を禁忌とするチオプリンメチルトランスフェラーゼ活性の完全欠損がないことを確認するために、患者をスクリーニングする必要があります2。 寛解後は、プレドニゾンを 6 週間かけて徐々に漸減させ、治療中は 3 週間ごとに、休薬後は 3 ヶ月間検査値を測定する必要がある2。
代替薬
AIHの治療には、ブデソニド、シクロスポリン、タクロリムス、MMF、補助療法のアロプリノール、インフリキシマブ、リツキマブ、ウルセオキシコール酸など様々な代替薬（TABLE1）が存在する9-18。 プレドニゾンと比較すると、頭痛や呼吸器感染症が最も多く見られ、比較的安全な副作用プロファイルである。8 ブデソニドは主に肝初回代謝により代謝されるため、患者はプレドニゾン使用で見られるような全身性の副作用をあまり経験しない。 しかし、この代謝は、代謝不良と全身毒性のリスクにつながる門脈圧亢進のリスクのために、肝硬変患者での使用を制限している。
大規模、前向き、多施設第II相試験において、207人の患者が、ブデソニド3 mg経口投与またはプレドニゾン40 mg/日（漸増コース）とアザチオプリン1ないし2 mg/kg/日の組み合わせにランダム化された10。 完全寛解率はプレドニゾン群に比べブデソニド群で有意に高く（84％ vs 18％、P < .0001）、生化学的寛解もブデソニド群で優れており（60％ vs 39％、P = .0012）、12ヵ月後の有害作用はブデソニド群で有意に少なかった10。 5932>
シクロスポリンはカルシニューリン阻害剤で免疫抑制剤であり、カルシウム依存性のシグナル伝達に働き、インターロイキン2（IL2）遺伝子を介してT細胞の機能を阻害する。 10 投与量は2〜5mg/kgですが、サンプル数が少ないため、標準治療で寛解に至らなかった場合の別の選択肢として、シクロスポリンの治療における位置づけを決定するため、さらなる臨床試験を行う必要があります。 副作用として、高カリウム血症、高血圧、腎不全、高脂血症、歯肉増殖症、多毛症、感染症、悪性腫瘍などが報告されています11。サイクロスポリンはCYP3A4によって広範に代謝され、P糖タンパク質（Pgp）の基質になるため、多くの重大な薬物-薬物相互作用が存在します。
マクロライド系免疫抑制剤であるタクロリムスは、T細胞の活性化を抑制することにより効果を発揮します。 タクロリムスの副作用は、感染症、振戦、高血圧、腎機能異常、末梢性浮腫、脱毛症、便秘、下痢、吐き気・嘔吐などがあります。 タクロリムスはCYP3A4経路で代謝されるため、CYP3A4の強力な阻害剤および誘導剤を併用している患者には投与量の調整が必要です。
MMF は臓器移植における免疫抑制剤として使用されています。 この薬はプロドラッグであり、肝臓で活性代謝物のミコフェノール酸に変換されます。 ステロイド療法やアザチオプリンが無効な患者には、MMF500mgを1日2回、2週間投与し、耐容性があれば、1gを1日2回に増量して投与しました。 47ヶ月のフォローアップ期間の後、20人中14人が生化学的寛解を得ながらMMFを継続しており、その中には肝硬変の患者5人中4人が含まれていました。 患者は、感染症、リンパ腫の発症、妊娠損失や先天性異常のリスクなど、MMFの服用に伴う潜在的なリスクについて教育を受けている必要があります。 MMFを服用している生殖可能年齢の女性は、治療開始前の4週間、治療期間中、治療中止後の6週間、2種類の避妊法を使用する必要があります。 AIH患者の約10％はチオプリン療法に非反応性または不耐性を示し、活性代謝物である6-チオグアニンヌクレオチド（6-TGNs）の代わりに肝毒性のチオプリン代謝物（6-メチルメルカプトプリン）の形成につながる可能性がある15。アロプリノールと低用量のアザチオプリンを併用することにより毒性の代謝物の形成は防止できる。 2011年2月から2012年10月にかけてアムステルダムのVU大学医療センターで実施された臨床試験では、AIH患者8名にこの併用療法が開始されました。15名の患者は、検査値でALT値の上昇が認められた後、従来のチオプリン用量で非奏功または消失が認められたため、アロプリノール100mgと低用量のチオプリン（アザチオプリン75-150mg）併用療法に変更されました。 しかし、アロプリノールを開始する患者さんには、本薬剤の潜在的な副作用について説明し、治療中は定期的にモニターする必要があります。 最も一般的な副作用は、下痢、吐き気、肝酵素検査値の上昇（APおよびAST/ALT）、急性痛風発作、皮疹などです。 抗腫瘍壊死因子αに対するモノクローナル抗体であるインフリキシマブが研究されています。 リツキシマブは、CD20というタンパク質に対する抗B細胞モノクローナル抗体で、AIH患者にも使用されています。 インフリキシマブもリツキシマブも重篤な合併症を引き起こす危険性があるため、治療中は患者さんの状態を注意深く観察する必要があります（表1）。 これら3つの薬剤の治療における位置づけを決定するためには、AIH患者を対象としたさらなる研究が必要です。
AIH患者では、寛解、治療失敗、不完全な反応、薬剤毒性などの治療エンドポイントに到達するまで免疫抑制療法が続けられます。 治療がうまくいっていることを確認するため、また治療失敗の兆候が明らかになったときに介入し、さらなる肝機能の低下を避けるために、患者は慎重かつ日常的にモニターされる。 AIHの症状が消失し、臨床検査で血清アミノトランスフェラーゼ、ビリルビン、ガンマグロブリンが正常値を示し、組織学的に正常な肝組織または不活性肝硬変を示す症例は、真の寛解とみなされます2。 治療効果が不十分な場合、薬物療法を継続したにもかかわらず、臨床的、臨床検査的、組織学的特徴の改善が見られないことがあり、治療終了後数年経過することもあります。 薬物毒性の場合、患者は耐え難い副作用を経験する可能性があり、ゆっくりと減量する必要がある。2
結論
紹介した情報から、AIH患者集団における代替療法の使用は、通常のプレドニゾン療法に耐えられない患者や効果がない患者に検討できることが明らかである。 現在、医師は特定のAIH患者集団の治療ニーズに合わせて、治療を個別化することができます。 現在、シクロスポリン、タクロリムス、MMF、アロプリノール、インフリキシマブ、リツキシマブの使用を推奨する臨床データは限られており、より多くの患者集団に使用することが必要です。 AIHの治療にこれらの代替薬の使用が増えれば、将来的に治療失敗、不完全な反応、薬物毒性を回避する機会が増えるでしょう」
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