腎移植における移植片機能の遅延と急性拒絶反応に対する寒冷虚血時間の影響 Sert I, Colak H, Tugmen C, Dogan SM, Karaca C

Abstract

この研究の目的は故人腎臓移植レシピエントの低温虚血時間（CIT）が遅延グラフト機能（DGF）と急性拒絶反応（AR）に与える影響を評価することである． 1994年11月から2009年7月までに死者ドナーから腎臓移植を受けた患者111名の医療記録をレトロスペクティブに解析した。 DGFは54％の患者に認められ、移植後1年間のARの有病率は9.9％であった。 DGFの発生率は，CITが長い患者で高かった． CITとARエピソードには相関がなかった。 レシピエントとドナーの体重が多いこと，輸血歴があること，ドナーの年齢が高いことは，DGFと関連していた． DGF患者は1年目、3年目、5年目の血清クレアチニン値が高値であった。 レシピエントの体重と1年目のクレアチニンクリアランスの間には負の相関があった。 CITは修正可能な危険因子としてDGFの発症に重要な役割を担っている。 さらに、高齢で体重の多いドナーと、体重が多く輸血歴のあるレシピエントは、DGF発症の危険性がある。 DGFの予防は、1年目、3年目、5年目のグラフト機能の改善と入院期間の短縮に役立つと考えられる」

How to cite this article:
Sert I, Colak H, Tugmen C, Dogan SM, Karaca C. The effect of cold ischemia time on delayed graft function and acute rejection in kidney transplantation.腎移植における低温虚血時間の影響。 Saudi J Kidney Dis Transpl 2014;25:960-6

How to cite this URL:
Sert I, Colak H, Tugmen C, Dogan SM, Karaca C.The effect of cold ischemia time on delayed graft function and acute rejection in kidney transplantation.サートI、コラックH、トゥーメンC、ドガンSM、カラッカC.腎移植のグラフト機能低下と急性拒絶反応に対する冷温血行の効果。 Saudi J Kidney Dis Transpl 2014 ;25:960-6. Available from: https://www.sjkdt.org/text.asp?2014/25/5/960/139865

Introduction

死亡ドナーからの腎移植成功には、低温虚血時間（CIT）は重要な役割を担っている。 急性拒絶反応（AR）と移植片機能低下（DGF）は移植後早期に回避すべき2つの重要な要因である。 DGFは、移植後1週間以内に透析が必要となることと定義されている。 DGFの有病率は10％～40％と報告されており、免疫学的および非免疫学的要因の両方によって影響される。 DGFを有するレシピエントでは、移植片の生存率が低下し、移植片の機能が低下することが観察されています。
ARとは、移植後の移植片に対する免疫攻撃と定義されています。 過去10年間の新しい免疫抑制剤の使用により、ARの有病率は50%から10-15%に減少したが、初期および後期の移植片機能にとって依然として重要な問題である。
CITとDGFの関係は以前から示されているが、CITとARの関係についてはまだ議論のあるところである。 本研究の目的は、死者ドナー腎移植後のDGFおよびARに対するCITの影響を評価することである。 この他に、移植後1年、3年、5年におけるCIT、AR、DGFの移植片機能への影響も評価したため、本研究は特に重要なものとなっている。

材料と方法

患者選択
1994年10月から2009年6月まで、トルコ、イズミルTepecik Research Hospitalで、 188例の故人ドナー腎臓移植を実施した。 多臓器移植（n＝5）、後発移植（n＝6）、非心臓拍動ドナーからの移植（n＝2）、カルシニューリン阻害剤（CNI）からm-tor阻害剤への転換患者（n＝24）、データが不十分な患者（n＝40）は調査から除外された。 これらの除外基準のおかげで、我々は均質なコホートに焦点を当てることができた。 合計111人のレシピエントとそのドナーのカルテを過去にさかのぼってレビューした。 臓器摘出と免疫抑制
ドナーの選定は、National Co-ordination System of Tissue and Organ Transplantation（組織・臓器移植国家調整システム）により行われた。 腎臓はすべて、脳幹死と診断された通常の心臓拍動の死亡ドナーから採取された。 臓器調達には標準的な手術手技が用いられ、保存方法としては低温保存のみが用いられた。 2524＞プロトコールとしては認められていないが、抗胸腺細胞グロブリン（ATG）は一般にHLAミスマッチが＜4903＞3例、ドナー年齢＜4903＞60歳、CIT＜4903＞24時間の患者に使用され、他の患者には導入療法としてIL-2受容体遮断薬（バシリキシマブまたはダクリズマブ）が投与された。 このように，導入療法としてATGが29％，IL-2受容体遮断薬が44.9％，ATGとIL-2受容体遮断薬の併用が26.1％に使用された。 移植初日，すべてのレシピエントに高用量ステロイド（250 mgを2回投与）が投与された． プレドニゾロンの投与量は1日5 mgまで徐々に漸減し、1年目の終わりにはほとんどの患者がプレドニゾロンを中止した。 維持療法には代謝拮抗薬とカルシニューリン阻害薬（CNI）（シクロスポリンとタクロリムス）が使用された． シクロスポリンとタクロリムスの目標血中濃度は、移植後最初の6カ月間はそれぞれ250～350ng/mLと10～15ng/mL、それ以降はそれぞれ100～175ng/mLと6～10ng/mLとした。

レシピエントとドナーのデータ
レシピエントの年齢、性別、体重、肥満度（BMI）、HLAミスマッチの数、透析期間、DGF、AR、術前のヘモグロビン値、1年目、3年目、5年目の血清クレアチニン値、1年目と5年目のクレアチニンクリアランスが分析対象とされた。 ドナーの年齢、性別、体重、HLAミスマッチ、CITはすべて記録した。
CIT
これは、低温保存開始からグラフトの再灌流までの期間と定義される。 CITは0-10時間、10-20時間、20-30時間、30時間以上に分類して解析した。
DGF
DGFは移植後1週間以内の透析の必要性として定義した。
AR
拒絶反応エピソードの評価として移植片生検が実施された。 生検で証明された症例のみが本研究に含まれた。 当院では移植後6カ月目にプロトコール生検をルーチンに行っている（2004年から開始）。 また、拒絶反応が疑われる症例には診断生検を行った。 ARの治療の第一選択肢は500mgのメチルプレドニゾロンのボーラス3回投与であった。 ステロイド抵抗性拒絶反応の治療にはATG（1-1.5 mg/kgを3-7日間投与）を用いた。
1年目と5年目のクレアチニンクリアランス
Cockroft-Gault式によりレシピエントの年齢、性別、体重、血清クレアチニン値より算出した。

統計分析

統計分析はSPSS (v. 13 for windows) ソフトウェアプログラムによって行われた。 量的変数にはカイ二乗検定を、連続変数にはスチューデントのt検定をそれぞれ使用した。 異常分布変数の解析には，Mann-Whitney U 検定（2 標本）または Kruskal-Wallis 検定（2 標本以上）を用いた． ロジスティック回帰分析では，以下の共変量を考慮した． レシピエントとドナーの年齢、CIT、HLAミスマッチの数、DGF（なし対あり）、AR（なし対あり）。 量的変数は平均値±標準偏差で表した。 有意水準はP <0.05とした。

結果

レシピエントの平均年齢およびドナーの年齢はそれぞれ 35.2 ± 12歳と 34 ± 18.7 歳であった。 レシピエントの65.7％，ドナーの69.3％が男性であった。 ドナーとレシピエントの人口統計学的データと移植関連変数を.

表1に要約する。 レシピエントとドナーの人口統計学的データ ここをクリック

CIT
平均CITは14.6 ± 5.6 h (min 4.5 h; max 33 h)であった． CITに応じた患者の分布は CITの短さはDGFの発生率の低さと関連していた（P＝0.018）。 CITをグループに分けると，10時間，10-20時間，20-30時間，30時間超の各グループで，DGFの有病率はそれぞれ47.8％，51.6％，73.3％，100％であった。 DGFの発生率は20-30時間および30時間以上のCIT群で高かったが、これらの数値は統計的に有意ではなかった（P = 0.215）。
20-30時間および30時間以上のCIT群のレシピエントでは、血清クレアチニン値が高く、クレアチニンクリアランスが低かったが、これらは統計的に有意ではなかった（P = 0.344, P = 0.187, P = 0.295, P = 0.731 and P = 0.606) .

Table 2: Cold ischemia time on delayed graft function and acute rejection episodes. Click here to view

Hospital stay with CIT relationshipからCIT時間が長い患者で入院期間も長いことがわかった（P = 0.012 ）.

The case of the CIT ischemia on a rapid graft function and急性拒絶反応エピソードはCIT時間が長ければ長いほどよい。 特にCITが20時間以上の患者では入院期間が長くなった（P = 0.014）。
DGF
DGFはレシピエントの54.8％（n = 57）に認められ、平均期間は7.8日であった。 平均CITはDGFありで15.9±6.2時間，DGFなしで13.3±4.6時間であった。 CITとDGFの相関は統計的に有意であった（P = 0.018）。
DGFとARを比較すると、DGF陽性群ではARの発生率は8.6％であったが、DGF陰性群では4.2％であった（P = 0.358）。 レシピエントのBMI、レシピエントとドナーの体重、輸血歴が高いほど、DGFの発症に関連していた（P = 0.168、P = 0.01、P = 0.009、P = 0.036）。 DGFの発症率は、年齢が高いドナー・レシピエントのペアで高かった（P = 0.002、P = 0.415）。 HLAミスマッチの数やレシピエントの術前のクレアチニンクリアランスとの相関はなかった（P = 0.172 and P = 0.234）。 入院期間はDGFの既往がある患者さんで19±6日、ない患者さんで13±6日でした（P = 0.001）。
移植後1、3、5年目の血清クレアチニン値は、DGFのない患者さんで低くなりました（P = 0.001, P = 0.001 and P = 0.014）。 また、移植後1年目と5年目のクレアチニンクリアランスは、DGFのないレシピエントで高かった（P = 0.132, P = 0.290）。
AR
11人（9.9%）が移植後1年以内にARエピソードを経験した。 ARエピソードによるグラフト損失は1例のみであった。 その他はARの治療に反応した。 CIT、レシピエントの輸血歴、HLAミスマッチ数、導入治療の選択、レシピエントとドナーの年齢、レシピエントとドナーの体重、レシピエントのBMI（52例のデータについて評価）、また併発疾患（高血圧：12、糖尿病: 5、心血管系疾患。 1、慢性閉塞性肺疾患。 また、合併症（高血圧12例、糖尿病5例、心疾患1例、慢性閉塞性肺疾患1例、B型肝炎2例）はAR発生に影響を与えなかった。 また、ARは1年後、5年後のクレアチニンクリアランス、1年後、3年後、5年後の血清クレアチニン値とも関連はなかった。 ARエピソードの有病率はDGF患者で高かったが、これらのデータは統計的に有意ではなかった（P = 0.358）。
血清クレアチニンおよびクレアチニンクリアランスに影響を与える要因
1年目および5年目の平均クレアチニンクリアランスはそれぞれ69 ± 21 mL/min/1.76 m 2 (min 19, max 133) および66 ± 21 mL/min/1.76 m 2 (min 22, max 138) であった。 移植後 1 年目、3 年目、5 年目の血清クレアチニン値は、DGF によって有意に影響を受けることがわかった（P = 0.001、P = 0.001、P = 0.014）……。 ドナー年齢の高さは、移植後1年目と5年目のクレアチニンクリアランスの低さと関連していた（P = 0.012 と P = 0.015 ）。 レシピエントの体重と移植後1年目のクレアチニンクリアランスには負の相関があった（P = 0.042）。 AR、CIT、DGF、レシピエントのBMIと年齢、ドナーの体重、貧血は移植後1年目と5年目のクレアチニンクリアランスに影響を与えなかった（それぞれP = 0.852, P = 0.346, P = 0.828, P = 0.287, P = 0.132, P = 0.290, P = 0.172, P = 0.522, P = 0.423, P = 0.759,P = 0.854 and P = 0.156 ）。 血清クレアチニン値はCITが20〜30時間の患者と30時間以上の患者で高かったが、これらの相関は統計的に有意ではなかった（P = 0.344, P = 0.187, P = 0.295, P = 0.767, P = 0.740 and P = 0.156）。568) .

図1：急性拒絶反応とグラフト機能遅延の影響 クリックで表示

図2：移植片機能低下の影響.移植片機能低下の影響は、移植片機能低下を引き起こす。 低温虚血時間のグラフト機能への影響 クリックして表示

Discussion

CIT延長はDGF、ARおよびグラフト損失の危険因子である． 我々の研究では、平均CITは14.6±5.5時間であった。 CITが37時間以上の腎臓では、グラフト機能に悪影響があることが証明されている。 Collaborative Transplant Study では、CIT が 25 時間より短ければ、グラフト生存率に与える影響は少ないと主張している。 しかし、このデータを検証するための分析結果を示すことはできなかった。 臓器移植ネットワーク登録（UNOS）のデータによると、CITの効果は平均20時間程度を越えて何年も続くという。 それは次のようなものであった。 この研究では、84.7％の腎臓が20時間より短い時間にCITにさらされたが、UNOSのデータでは49％であった。
DGFの発生率は10％から50％の間である。 24時間以上のCITを受けた腎臓はDGFのリスクが高く、その有病率は60％であった。 我々の研究におけるDGFの有病率は55％であった。
DGFに関連する危険因子は、多施設共同研究で分析されており、特定された因子は以下の通りであった。 ドナー関連（年齢、高血圧、血清クレアチニン値、非心臓拍動ドナー）、レシピエント関連（HLAミスマッチ、男性性、糖尿病、重篤な血行障害、移植経験）、CIT。 ,, 最近の研究では、CITはDGF発生の最も重要な危険因子であることが示されている。 DGF の発症に関連する因子として、Moreira らも報告しているように、我々の解析ではレシピエントとドナーの体重が高いこと、ドナーの年齢が高いことが挙げられた。さらに、輸血歴も DGF 発症の危険因子と定義された。 van der Vlietらが先に報告したように、本研究ではDGFが腎臓移植片の機能に有害な影響を与えることが確認された。 DGFを有する患者は、移植後1年目、3年目、5年目の血清クレアチニン値が高かった。 Qurogaらは、DGFの発症に関連するCITには特定の閾値があり、CITが1時間増えるごとにそのリスクは高まると主張している。 Slahudeen らは、CIT が、ドナーとレシピエントの年齢、HLA ミスマッチ、PRA（Panel Reactive Antibody）レベル、移植後最初の 6 ヶ月間の AR エピソードと比較して、グラフト生存の最も重要な危険因子であると報告している。
ARとDGFの関係については、まだ議論の余地があります。 重要な関係があると主張する研究もあれば、逆の主張をしている研究もある。 DGFの間、ARのエピソードはマスクされることがあり、腎機能は良い指標とはならないかもしれない。 DGFではなく、潜伏性ARエピソードの診断と治療を行わないと、長期成績の悪化を招く可能性がある。 過去10年間、MMF、IL-2受容体拮抗薬、CNIなどの新しい免疫抑制剤の使用により、ARの有病率は50%から10～15%に減少しています。 本研究では，ARの全有病率は9.9％であった。 導入療法としてIL-2 receptor blockerまたはATGを使用した場合、ARの発生率に差はなかった。 これらの結果はWebsterらが発表したメタアナリシスの結果と同様であった。

結論

CIT はDGF発症において修正できる危険因子であり重要な役割を担っていると考えられる。 さらに、ドナーは高齢、高体重、レシピエントは高体重で輸血歴があることが、DGF発症のリスクを高める要因であると考えられる。 DGFの予防は、移植後1年目、3年目、5年目の移植片の機能を改善し、入院期間を短縮するのに役立つと考えられる＜2524＞利益相反＜2524＞すべての著者は、利益相反がないことを宣言する。 本研究は、助成金や財政的支援なしに実施された。

	Salahudeen AK, Haider N, May W. Cold ischemia and the reduced long-term survival of cadaveric renal allografts.この研究は、死体腎移植の長期生存率を低下させる。 Kidney Int 2004;65: 713-8.
	Mikhalski D, Wissing KM, Ghisdal L, et al. Cold ischemia is a major determinant of acute rejection and renal graft survival in the modern era of immunsuppresion.The Cold ischemia is a major determinant of acute rejection and renal graft survival in the Modern era of immunsuppresion.The Korean Korean Graft Surf. Transplantation 2008; 85(7 Suppl):S3-9.
	Patel SJ, Duhart BT Jr, Krauss AG, et al.Risk factors and consequences of delayed graft function in deceased donor renal transplant patients receiving antithymocyte globulin induction.PGI (抗胸腺細胞グロブリン導入による死者移植腎臓の移植片遅延のリスク要因と結果)． Transplantation 2008;86:313-20.
	Figueiredo A, Moreira P, Parada B, et al. 腎臓グラフト機能の遅延に関するリスク要因と腎臓移植成績へのその影響.Figueiredo A, Moreira P, Parada B, et al. Transplant Proc 2007;39:2473-5.
	Cockcroft DW, Gault MH. 血清クレアチニンからクレアチニンクリアランスを予測する。 Nephron 1976;16:31-41.
	Ojo AO, Wolfe RA, Held PJ, Port FK, Schmouder RL.の項を参照。 グラフト機能の遅延。 移植片機能の遅延：危険因子と腎移植片の生存率への影響。 Transplantation 1997;63:968-74.
	Su X、Zenios SA、Chakkera H、Milford EL、Chetow GM. 腎移植におけるHLAマッチングの意義の低下。 Am J Transplant 2004;4:1501-8.
	Quiroga I, McShane P, Koo DD, Gray D, Friend PJ, Fuggle S. Major effects of delayed graft function and cold ischemia time on renal allograft survival.Allowgraft survival（腎移植の生存期間に対する移植片機能の遅れと低温虚血時間の大きな影響）. このような場合、「臓器移植が必要である。
	Haberal M, Karakayali H, Moray G, et al. Cadaveric kidney transplantation.腎臓移植は、移植片の機能低下と低温虚血時間の影響が大きい。 低温虚血時間およびHLAミスマッチの影響。 Transplant Proc 1999;31:3336-7.
	Tejani AH, Sullivan EK, Alexander SR, Fine RN, Harmon WE, Kohaut EC. 小児における移植片機能遅延（DGF）の予測因子とその腎移植片生存率への影響。 North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study（NAPRTCS）の報告書。 Pediatr Transplant 1999;3:293-300.
	Jushinskis J, Trushkov S, Bicans J, et al. 腎移植における故人ドナーのグラフト機能遅延発生のリスクファクター.Jushinskis J, Trushkov S, Bicans J, et al. Transplant Proc 2009;41:746-8.
	Sanchez-Fructuoso A, Prats Sanchez D, Marques Vidas M, Lopez de Novales E, Barrientos Guzman A. Non-heart beating donors.の項参照. Nephrol Dial Transplant 2004;19 Suppl 3:iii26-31.
	Johnston O, O’Kelly P, Spencer S, et al. Reduced graft function (with or without dialysis) vs. immediate graft function -comparison of long-term renal allograft survival.（「腎臓移植における長期生存率の比較」）。 Nephrol Dial Transplant 2006;21:2270-4.
	Brier ME, Ray PC, Klein JB. 人工ニューラルネットワークを用いた腎移植の機能遅延の予測。 Nephrol Dial Trasplant 2003;18:2655-9.
	Azevedo LS, Castro MC, Monteiro de et al. Incidence of delayed graft function in cadaveric kidney transplants in Brazil.ブラジルにおける腎移植の遅延の発生状況。 多施設解析。 Transplant Proc 2005;37:2746-7.
	Bronzatto EJ, da Silva Quadros KR, Santos RL, Alves-Filho G, Mazzali M. Delayed graft function in renal transplant recipients: risk factors and impact on one year graft function.（「腎移植レシピエントのグラフト遅延のリスク要因および1年間のグラフト機能への影響」）。 単一施設の分析。 Transplant Proc 2009; 41:849-51.
	Kayler LK, Srinivas TR, Schold TD. CITによるDGFが腎臓移植の予後に与える影響。 Am J Transplant 2011;11:2657-64.
	Kyllönen LE, Salmela KT, Eklund BH, et al. 1047 cadaveric kidney transplantationの長期成績、特に初期グラフト機能および拒絶反応に重きを置いて。 Transplant Int 2000;13:122-8.
	Moreira P, Sa H, Figueiredo A, Mota A. Delayed graft function.グラフト機能の遅れ。 移植片機能の遅れ：危険因子と移植の結果への影響。 Transplant Proc 2011;43:100-5.
	van der Vliet JA, Warle MC, Cheung CL, Teerenstra S, Hoitsma AJ. 腎移植における長時間の低温虚血時間の影響。 Clin Transplant 2011;25:E612-6.
	Cecka JM. OPTN/UNOS 腎移植レジストリ 2003． Clin Transpl 2003:1-12.
	Troppmann C, Gillingham KJ, Benedetti E, et al. Delayed graft function, acute rejection and outcome after cadaver renal transplantation.移植後グラフト機能遅延、急性拒絶反応、転帰。 多変量解析の結果。 Transplantation 1995;59:962-8.
	Webster AC, Playford EG, Higgins G, Chapman JR, Craig JC.の項を参照。 腎移植レシピエントに対するインターロイキン2受容体拮抗薬。 無作為化試験のメタアナリシス。 Transplantation 2004;77: 166-76.

に戻る。