Abstract
目的。 著者らは粘液性脂肪肉腫（ML）を対象としたレトロスペクティブな研究を行い，全生存期間（OS），無局所再発生存期間（LRFS），無転移生存期間（MFS）に影響を与える因子を評価し，転移のパターンを解析したことを報告する。 方法 148のMLを解析した。 転移部位を調査した。 結果は以下の通り。 マージン（＝0.002）、グレーディング（＝0,0479）、転移（＜2872＞0,0001）は全生存（OS）に影響する有意なリスクファクターであった。 無転移生存率（MFS）のリスク因子として、病型（= 0.0243）、悪性度（= 0,0055）、マージン（= 0.0001）、局所再発（0.0437）が挙げられた。 著者らは、無再発生存期間（LRFS）に対する統計的に有意なリスクファクターを観察せず、肺外転移が55％、肺転移が45％と報告した。 結論 マージン、グレーディング、プレゼンテーション、局所再発、転移は予後因子であった。 肺外転移は粘液性脂肪肉腫でより頻度が高かった
1. はじめに
脂肪肉腫は成人に最も多く見られる肉腫の一つであり，脂肪細胞分化を特徴とする間葉系悪性腫瘍と定義できる。 脂肪肉腫の異なる形態として，非定型脂肪腫性腫瘍／高分化型（ALT／WD），脱分化型脂肪肉腫（DDLs），粘液性脂肪肉腫（MLs），多形性脂肪肉腫（PLs）が記載されている.
粘着性脂肪肉腫は2番目に多いサブタイプ（MLs）である。 脂肪肉腫の15～20％を占め，成人の全軟部肉腫の約5％を占める。 組織学的にMLは低悪性度型と低分化丸細胞型の連続した病変スペクトルを示す。
MLs はFUS-DDIT3遺伝子の融合をもたらす再発転座（12；16）（q13；p11）を示し、>95％の症例に存在する。 残りの症例では、DDIT3（CHOPとしても知られる）がFUSと高度に関連する遺伝子であるEWSR1と融合する変異型（12；22）（q13；q12）が存在する。 他の脂肪肉腫と異なるもう一つの特徴は、体幹、四肢、骨、後腹膜、胸壁、胸膜、心膜など、脂肪組織が存在する場所に転移し、予後不良となる傾向があることである。
MLの予後に影響する因子として、診断時の年齢、腫瘍の大きさ、腫瘍のグレード、腫瘍の深さ、切除断端が挙げられる。 分化、壊死、有糸分裂率、増殖指数（MIB-1、Ki-67免疫染色）、P53の過剰発現はMLにおける形態学的予後因子を表す。 局所的な ML に対しては、放射線療法を併用した外科的切除が選択される。 化学療法は一般的に、高悪性度、深部腫瘍、5cm以下の腫瘍サイズ、切除断端陽性などの高リスクの患者にのみ行われる。
我々のレトロスペクティブ研究の目的は、単一施設で治療を受けたML患者148人のシリーズにおいて、全生存（OS）、局所無再発生存（LRFS）、無転移生存（MFS）に影響を与えるであろう因子を評価することだった。 我々はMLの転移パターンと肺外転移を与える傾向を分析し、適切な臨床と画像診断の経路を定義した
2.材料と方法
我々は1994年から2015年に治療を受けた148人の患者の組織学と臨床記録をレトロスペクティブにレビューした。 平均年齢は49歳（16～82歳），四肢に限局した脂肪肉腫は142例（96％），体幹は6例（4％）であった。
収集したデータはすべて，患者の特徴（年齢，性別），腫瘍の特徴（部位，大きさ，臨床症状，ステージ，組織型），診断・治療方法（生検の種類，手術の種類，マージン，新アジュバント療法，アジュバント療法），臨床転帰であった． 治療後の局所再発と遠隔転移が記録された。 各患者は，病歴，身体所見，ルーチンの血液検査を行い，心電図と胸部X線を取得した。 X線やCTは原発腫瘍の特徴や辺縁を特定するのに有用でないことを考慮し、ほとんどの患者でMRIが実施された。 MRI は、均質性、壊死、出血部位、病変の局所的な広がり（大きさ）、および腫瘍の病期といった特定の特徴を定義する上で特に有用であった。
診断時、すべての患者は転移のない限局した軟部肉腫であった。
組織学的診断は、開腹切開生検、超音波針生検、または他の施設で行われた過去の不注意による切除によって確認された。 入手可能なすべての組織学的スライドを検討し，腫瘍はWHO 2013軟部肉腫の分類に従って等級付けされた。 高グレード（「丸い細胞」）領域は、核と細胞質の比率が高い、背中合わせの原始的な丸い細胞の固いシートで特徴付けられ、粘液質の間質が介在していなかった。 これらの領域が腫瘍の5％以上を占める場合、高グレードとみなされた。 高悪性度MLの疑わしい症例では、他の軟部肉腫との鑑別診断のためにDDIT3のFISHが行われた。 腫瘍が神経、血管、骨などの重要な構造物に隣接している場合は、計画的な断端手術が受け入れられています。
術前または術後の放射線治療（RT）は、高悪性度または腫瘍サイズ> 5cm、深在性腫瘍の患者または断端近く/陽性の場合に実施されました。
標準的な分割スケジュールを使用した。
化学療法は、高悪性度、腫瘍径>5cm、深在性、切除断端陽性という予後不良因子が2つ以上ある患者に対して実施された。 化学療法はエピルビシン（60 mg/m2、1-2日目）とイホスファミド（3 g/m2、1-3日目）を21日ごとに3サイクルまたは5サイクル投与した。
最初の2年間は3ヶ月ごと、3年目は4ヶ月ごと、4-5年目は6ヶ月ごと、6-10年目は1年で追跡した。 0,05の値を統計的に有意とした。 すべての変数は、5年および10年のフォローアップで、全生存、局所無再発生存、無転移生存への影響を分析した。 全生存推定値の一変量解析では、Kaplan-Meierの方法に従って局所無再発生存率および無転移生存率を算出した。
算出した生存曲線の比較は、ログランク検定媒体で行った。 ハザード比と信頼区間(95%)はCoxハザード検定により算出した。 結果
対象は原始的脂肪肉腫103例(70%)、原始的脂肪肉腫の局所再発26例(17%)、他に治療した脂肪肉腫の根治19例(13%)である。 部位は下肢が129例（87％）、上肢が13例（9％）、体幹が6例（4％）であった。 具体的には、肩の筋肉に5例（3％）、腕に3例、肘と肘より遠位に5例、骨盤の筋肉に10例、大腿に76例、膝と膝より遠位に43例の脂肪肉腫が限局していた。 脂肪肉腫は体幹の筋肉に6個が限局していた。 術前のMRIでは，47名（32％）が＜5376＞〜10cm，67名（45％）が5〜10cm，34名（23％）が＜2872＞〜5cmの大きさを示した（表1）。
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100 (68%) の腫瘍は低悪性度 (<5% round cells)、48 (32%) の高悪性度 (>5% round cells) に分類された。
最終組織学で 105 (71%) ML は根治手術または拡大手術、41 (28%) は限界切除、2 (1%) は区域内切除で治療された。 術前放射線治療は41例（寸法＜5376＞10cm 14例，5～10cm 18例，寸法＜2872＞5例），術後放射線治療は63例（＜2872＞5cm 14例，5～10cm 32例，＜5376＞10cm 17例），そのうち17例は組織学検査でマージンが限界または妥協した，30例は高グレードMLとした（表2）。
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化学療法は組織型が侵攻型のMLs45例で行われ、ネオアジュバント化学療法25例、術後化学療法29例であった（表2）
平均フォローアップは73カ月（範囲6-257）、76例は5年以上のフォローアップであった。
4.局所再発
局所再発は15例（10％），平均自由間隔は29カ月（範囲1～81カ月）であった。
根治切除または広範切除を行ったMLの8例は局所再発を起こし，サイズ>10センチが3例，>5センチが3例，<5センチが2例のみであった。 3052>
切除を行ったMLは7例で，サイズ> 10cmが4例，> 5cmが2例，< 5cmが1例で局所再発を来した．
局所無再発生存率（LRFS）に関する統計学的に有意なリスクファクターは観察されなかった（表4）。 転移
広範切除で治療したML7例と周辺手術で治療したML13例の計20例（14％）が転移を発症した。 転移部位は肺9、肝2、脊椎5、胸壁1、腹膜1、腎1、背側軟部組織1
分割切除を行った1例は3カ月後に死亡したが、分割切除と術後放射線療法を行ったML(サイズ>5cm)の1例は142カ月追跡した後も局所再発と転移を認めず、経過観察している。
局所再発したML5例は遠隔転移を起こした。
MFSは5年で85％、10年で82％だった。
6.局所再発したML5例は遠隔転移を起こし、遠隔転移を起こした。 全生存期間
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OSは5年目で90％、10年目で85％だった。
7 多変量解析
MFSの多変量解析では、転移の種類（）や局所再発（）とは異なり、マージン（）のみが統計的に有意であった。 OSの多変量解析では、マージン（）とは異なり、転移（）のみが統計的に有意であった。 議論
本研究では、過去21年間に単一施設で診断・治療されたML患者148人のシリーズにおける無再発生存率、無転移生存率、全生存率の観点から、その結果を報告している。 神経血管束が侵されている場合、放射線治療による重度の組織障害がある場合、術後の感染性合併症が解決できない場合にのみ切断が行われます。 手術断端は無転移生存率（MFS）と全生存率（OS）に影響を与えるが、局所無再発生存率（LRFS）は断端と相関がないことが示された。 他の報告例によると、不十分な切除断端は転移のリスクを高め（）、OSに悪影響を及ぼす（）。 外科的切除は、血管構造、神経、骨に近接する部位を考慮し、経験豊富な外科医によって慎重に計画されるべきである。 がん医療に特化していない施設でのML治療は、局所再発の重要な危険因子である。 Lemeurは、非専門施設で初期治療を受けた6人の患者のうち、局所再発が23％であり、そのうち4人は局所切除術を受けたと報告している。 Engströmらは、専門外の場所で手術された腫瘍の47％の再発を報告した。 Chandrasekharらは、363例の不十分な治療による局所再発の59％を報告した。 この所見は我々のデータでも確認された：癌治療の非専門施設で治療された腫瘍の局所再発は、遠隔転移を起こすリスクが高かった()(表5)。 我々のシリーズでは、広範手術で治療したML8例と辺縁手術で治療した7例で15例（10.1％）の再発を認めた。 局所再発率は、Mayo Clinicグループの14％、Fioreらの5年後の21.7％と比較して低い。 我々のシリーズにおける局所再発率の低さは、70.2%の患者が術後に放射線治療を受けたという事実で説明できる。 従って、Guadagnoloらは、術前または術後放射線治療を受けた127例のMLで3％の局所再発を観察した。 粘液性脂肪肉腫に対する放射線治療の有効性は、この腫瘍の特徴である繊細な血液供給に対する放射線感受性に関係していると推測された。 Hannibalらは、広範な断端で治療された純粋な粘液性脂肪肉腫（低悪性度）患者の局所再発率が非常に低い（4％）ことを観察した。 これらの患者に対して、放射線治療の役割はより疑わしいと思われる。
いくつかのシリーズにおいて、丸い細胞の割合と組織学的グレードは、全生存に影響を与える予後因子である。 これは我々のデータでも確認された。全生存率は、円形細胞＜2872＞5％のMLでは5年95％、10年87％、円形細胞＜5376＞5％のMLでは5年80％、10年80％であった。 Fioreらは、円形細胞型を含むML患者の全生存率は93％と報告している 。 Haniballらは、5年生存率が58％と劇的に悪いことを報告し、丸い細胞>5％が局所再発のリスクを3倍以上高めることを強調し、このサブグループの患者には放射線治療と化学療法を主に行うべきと結論付けている。 Dalalは5年後の全生存率について、円形細胞＜2872＞5％では92％であったのに対し、円形細胞＜5376＞5％では74％であったことを明らかにした。
腫瘍部位（上肢、下肢、体幹）は、体幹に局在する患者の数が少ないことが統計的有意性を阻害している可能性はあるものの、有意なリスク因子とはならなかった。 いくつかの研究により、より大きな腫瘍＜5376＞10cmは予後不良と関連することが報告されている。
我々のシリーズでは局所再発は転移（）および癌による死亡のリスク上昇と関連していた。 早期局所再発を起こした5人の患者は，同時に，あるいはその後に転移を起こし，全員が死亡した。 早期局所再発は一般的に予後不良の指標と考えられている。
他の著者と同様に，我々はMLにおいて高い割合で肺外転移を観察した。 肺への転移は45％であり，肺外への転移は55％であった。 Estourgieは、転移性疾患の患者の55％に肺外転移を報告し、腹部と骨盤の定期的なCTスキャンで患者をフォローアップすることを推奨した 。 Guadagnoloらは、肺外への転移は78％で、そのうち48％は後腹膜腔に限局していると報告した。 他の著者もMLにおける肺外への転移率は高く、41％から77％であった。 これらの報告から、一般的な転移部位は後腹膜、腹部および胸部壁、そして腹腔であった。 Schwab et al. は、骨格が最も頻度の高い転移部位であると報告しており、184名のML集団のうち骨格病変を有する患者は8名（4.3％）であった。 このシリーズでは、転移の半分以上（56％）が骨格病変で、特に脊椎に局在し、肺への局在がない場合は70％であった .
肺外の部位に転移が広がりやすいMLの理由は明らかでない。 Ogoseらは、皮下組織、後腹膜、骨髄、硬膜外腔などの転移部位に脂肪組織が豊富であることが、転移播種に有利であるのではないかと推測している .
肺外病変が転移性病変なのか、メタクロナス病の異なる部位なのか評価することも重要な課題である。 Smithらは，6名の患者においてTLS，CHOP，EWSのゲノム再配列を解析し，単クローン性由来の粘液性多巣性脂肪肉腫であることを確認した。
一部の著者は，分化の初期に出現する脂肪形成マーカーとして知られるadipophilinなどの因子の予後への影響を強調しており，おそらくMLが脂肪細胞の成熟が中断される前に初期段階を超えて分化することを示唆していると考えられる。 Hoffmann らは、低悪性度 ML よりも高悪性度 ML で有意に高いレベルの adipophilin を観察し、疾患の進行に関与していることを示唆している . ML に特に発現している他の因子は、脂肪形成制御因子である PPARγと CXCR4 （ケモカイン受容体）で、高グレードの腫瘍で過剰発現している . MLのp53の過剰発現は、化学療法への反応性の低さと相関している。 また、MLにおけるPDGFR-βの発現は、局所病変よりも転移病変（特に骨への転移）に多く認められた＜3052＞＜1219＞。 PETスキャンや骨スキャンでは，筋様脂肪肉腫の転移を検出できないとの報告もある。 その他の選択肢としては、全身 CT や MRI が最も信頼できるスクリーニング手段であることに変わりはない。 特に、全身MRIは、肺外転移の存在を、症状が出ていない早期の段階で、放射線被曝なしに明らかにすることができる
9. 結論
我々の研究は、MLにおける不十分な手術断端が転移を起こす重要な危険因子であり（）、結果として全生存にマイナスの影響を及ぼすことを確認した（）。 MLsの外科的切除は，経験豊富な肉腫外科医による専門施設での手術が望ましい。 不適切な一次治療は、局所再発や転移を引き起こすことが多い ()。 局所再発は転移のリスクを高め()、転移は全生存に大きな影響を与える()。 グレーディングはOS()やMFS()に影響を与える。 MLに対しては、選択された症例では手術と放射線療法および/または化学療法の併用を考慮した集学的アプローチが推奨される。 3052>
利益相反
著者らは利益相反がないことを宣言する。
著者らの貢献
Francesco Muratoriは研究の立案、執筆、改訂を行った。 Domenico Campanacci, Nicola Mondanelli, Giuliana Roselli, and Rodolfo Capannaは研究のレビューに貢献した。 Lorenzo Livi と Daniela Greto が腫瘍学的結果を修正した。 Alessandro Franchi 氏は、組織学的および病理学的結果を修正した。 統計解析は、Leonardo Bettini 氏と Filippo Frenos 氏が実施した。 Maurizio Scorianzは図のグラフィックフォーマットを修正した。 すべての著者が結果を解釈し，原稿を批判的に修正し，最終版を承認した
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