人々は、使用する医薬品および生物製剤が安全かつ有効であることが示されていることを保証するために、米国食品医薬品局（FDA）に信頼を寄せています。 臨床試験は、新しい医薬品が有益性とリスクのバランスを保っていることを実証するために実施されます。
臨床試験のエンドポイントとは何でしょうか。 臨床試験が新しい医薬品や承認された製品の新しい用途の効能を評価する場合、研究者は研究したい臨床結果を直接測定するエンドポイントを選択することができる。 あるいは、研究したい結果の代用となるエンドポイントを選択することもできる。
- 臨床結果は、試験に参加した人々が気分や機能が良くなったか、あるいは長生きできたかを直接測定する。 臨床転帰（例えば症状の改善）によって測定される治療法の有益性あるいは有益と思われる点が、有害作用（例えば薬剤性肝障害）を上回るかどうかを判断するために評価される。
- 一部の臨床試験では、臨床転帰の代わりに代替エンドポイントを用いることができる。 例えば、脳卒中のような臨床転帰を調べるのに非常に長い時間がかかるかもしれない場合、あるいは血圧のコントロールのような代替エンドポイントの改善による臨床的利益がよく理解されている場合、代替エンドポイントが使用される。 また、臨床エンドポイント試験を実施することが倫理的に問題がある場合にも使用される。 サロゲートエンドポイントが臨床転帰の代わりに受け入れられるようになるには、疫学研究や臨床試験からのエビデンスを含む広範なエビデンスが蓄積される必要がある。 通常、臨床試験は、サロゲートエンドポイントが使用状況における臨床的有用性を予測するため、あるいは相関させるために信頼できることを示すために必要とされる。 このような広範な試験を経たサロゲートエンドポイントはvalidated surrogate endpointsと呼ばれ、これらはFDAによって有益性のエビデンスとして認められている。 2010年から2012年の間に、FDAは新薬の45％をサロゲートエンドポイントに基づいて承認しました。 以下に述べるように、サロゲートエンドポイントが「臨床上の有益性を予測する合理的な可能性が高い」場合、証拠能力が低くても早期承認のサポートとなることがあります。
なぜサロゲートエンドポイントは医療製品開発にとって重要か
サロゲートエンドポイントが適切な試験を通じて有益な効果を明確に予測する場合、その使用によって一般により効率の良い医薬品開発プログラムを実現することができます。 例えば、様々な血圧降下剤を用いた多くの臨床試験で、収縮期血圧を下げると脳卒中のリスクが低下することが証明されています。 したがって、収縮期血圧の低下というサロゲートエンドポイントの測定は、脳卒中の臨床転帰の代わりとなり、この検証されたサロゲートエンドポイントを用いて、脳卒中のリスク低減を目標とする臨床試験をより少数の集団で迅速に実施することができます。 より一般的には、バイオマーカーとは、正常な生物学的プロセス、病理学的プロセス、または治療的介入を含む曝露や介入に対する反応の指標として客観的に測定される定義された特性です1、2。医薬品開発の文脈では、臨床試験登録のための患者の特定、治療の安全性のモニタリング、または治療が身体に望ましい効果をもたらしているかどうかを確認するなどのさまざまな目的で、バイオマーカーが用いられることがあります。 バイオマーカーの種類（分子的特性、組織学的特性、放射線学的特性、生理学的特性）、クラス（例：有効性応答、安全性、診断）1、用途（例：…）があります。
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バイオマーカー資格とは
現在使用されている多くのバイオマーカーは、特定の疾患または特定の薬剤の開発プログラムの一部として使用するために開発されたものである。 バイオマーカー認定プログラムは、医薬品開発プロセスを支援するバイオマーカーを開発するために、FDAが外部のステークホルダーと協力することを支援するために設立されました。 このプログラムを通じて、バイオマーカー開発者は、医薬品開発における特定の使用状況に対するバイオマーカーの規制当局による認定を要求することができます。
バイオマーカーと臨床転帰評価の違いは何ですか？
バイオマーカーは、個人の気分や機能、またはその人の寿命について説明または反映するパラメーターである臨床転帰評価（COA）と混同しないでください。 COAは、臨床試験で使用される薬剤が治療効果をもたらすかどうかを判断するために使用されることが多いですが、バイオマーカーとは異なり、臨床医、患者、臨床医以外の観察者、またはパフォーマンスベースの評価によって作成されたレポートを使って測定されます。 COAの詳細については、FDAが作成したCOA Compendiumに、多くの異なる疾患や状態に関するCOA情報がまとめられています。
サロゲートエンドポイントとしてのバイオマーカーはどのように使用できるのでしょうか
サロゲートエンドポイントとは、患者がどう感じ、機能して、生存しているかを直接測る代わりに用いられる臨床試験のエンドポイントのことを指します。 サロゲートエンドポイントは、それ自体が主要な関心事である臨床的利益を測定するのではなく、むしろその臨床的利益を予測することが期待される。 一般に、サロゲートエンドポイントの予測性は、疫学的、治療的、病態生理学的、その他 の科学的根拠を評価することにより決定される1,3。 サロゲートエンドポイントは、臨床的検証のレベルにより特徴付けることができる。
Candidate surrogate endpointは臨床利益を予測できる能力がまだ評価段階にあるが、 Validated surrogate endpointには明確な機構的根拠やサロゲートエンドポイントに対する効果から特定の臨床利益を予測できると強く示す臨床データによって裏付けされている。 合理的に可能性の高いサロゲートエンドポイントについては、次のセクションを参照してください。
医療製品の開発において、合理的に可能性の高いサロゲートエンドポイントとして新規バイオマーカーを使用することの課題は何ですか？
合理的に可能性の高いサロゲートエンドポイントは、強いメカニズムや疫学の根拠によってサポートされていますが、利用できる臨床データの量は有効なサロゲートエンドポイントであると示すには十分ではありません … このプログラムでは、深刻な疾病を抱える患者が有望な治療薬をより迅速に入手できるようにすることを目的としています。
市販後においては、合理的に可能性の高いサロゲートエンドポイントが、実際に臨床上の利益を予測するかどうかを判断するために、追加のデータが収集されています1,1,2このアプローチは、妥当性が確認されていない合理的に可能性の高いサロゲートエンドポイントに基づいて製品が承認された場合、市販後の段階において継続的に評価する重要性を強調するものである。
List of surrogate endpoints used for traditional and accelerated approval
Surrogate endpoints are used in clinical trials submitted for support traditional or accelerated approval of drugs and biologics.This approach is underscores. 21世紀硬化法で改正された連邦食品・医薬品・化粧品法第507条に基づき、FDAは「医薬品または生物学的製品の承認または免許（該当する場合）の基礎となった代替エンドポイント」のリストを公開しなければならない。 FDAのサロゲートエンドポイント表：
- スポンサーが新薬申請（NDA）または生物製剤ライセンス申請（BLA）の承認のための主要な有効性臨床試験のエンドポイントとして使用したサロゲートエンドポイントを含みます。
- 承認NDAまたはライセンスBLAのサポートにまだ使われていないものの、医薬品または生物製剤承認のための主要有効性臨床試験のエンドポイントとして使うことが適当と局が予想するサロゲートエンドポイントが含まれます。
- 医薬品開発者により明確な情報を提供し、FDA審査部門との潜在的なサロゲートエンドポイントの議論を促進し、医薬品および生物学的開発のスピードアップにつながる可能性があることを意図しています。
Table of Surrogate Endpoints That Were the Basis of Drug Approval or Licensure
Type C meeting for discussion of novel surrogate endpoints
FDAとスポンサー間の継続した議論はあらゆる医薬品開発プログラムにおいて重要であり、FDAとスポンサーはサロゲートエンドポイントについて協議しています。 サロゲートエンドポイントとして意図された新しいバイオマーカーについては、早期の協議により、バイオマーカー開発のプロセスの初期にインプットとガイダンスを提供し、開発の過程でスポンサーと協力する機会を得ることができます。
私たちのPDUFA VIコミットメントレター4に基づいて、提案された使用状況において製品承認の主な根拠としてこれまで使用されていないバイオマーカーをサロゲートエンドポイントとして採用したいと考えるスポンサーと関わるために、タイプCミーティングプロセスを活用する予定です。 この会議は、迅速承認または従来の承認のいずれかをサポートする新しいサロゲートエンドポイントに適用されます。
この会議の目的は、主要な有効性エンドポイントとしてのサロゲートの実現可能性を議論し、存在し得る知識のギャップを特定し、それらのギャップに対処する方法を議論することである。 提供された証拠のレベルによっては、この会議の結果は、サロゲートエンドポイントが製品承認の主要な根拠として使用される前に、スポンサーが当局によって提起された問題に対処するためにさらなる調査を実施する必要があるというものです。
この会議は、スポンサーが、一般に許容できると思われる用量で候補薬剤に提案されたバイオマーカーが反応するという予備臨床試験の結果を得た場合に行われると考えられます。 この相談の資格を得るために、このタイプC会議のリクエストは、完全な会議の背景パッケージを添付する必要があります4
スポンサーがFDAにタイプC会議のリクエストを提出する際に会議の背景パッケージに含めることを検討するとよい内容の領域の要約については、以下のリンクを参照してください。
Considerations for Discussion of a New Surrogate Endpoint(s) at a Type C PDUFA Meeting Request (PDF-111KB)
バックグラウンドパッケージは包括的で、FDA PDUFAミーティングガイダンス5
のガイドラインに従ってフォーマットされなければなりません。