RECEPTOR
エリスロポエチン受容体は、マウス赤血球細胞のcDNAライブラリーから発現戦略によってクローニングされている (D’Andrea et al., 1989)． ヒトのエリスロポエチン受容体遺伝子は、染色体19pに局在している（Winkelmanら、1990）。 8つのエクソンと7つのイントロンがあり、分子量66kDaの507アミノ酸のペプチドをコードしている。 ヒトの遺伝子では、エクソン1〜5は251アミノ酸の細胞外ドメイン、エクソン6は20アミノ酸の膜に広がるa-helical領域、エクソン7〜8は236アミノ酸の細胞質ドメインをコードしている（Youssoufianら、1993）。 ヒトのエリスロポエチン受容体は、N-結合型グリコシル化部位を持たないが、セリンとスレオニン残基の頻度が高い（Jonesら、1990）。 ヒトとマウスのエリスロポエチンの間には82％の同一性がある。 赤血球の細胞表面へのエリスロポエチンのクロスリンクは、抗p66抗体によって認識されない85kDaと100kDaの2つのアクセサリー分子を明らかにした（D’Andrea and Zon, 1990; Mayeux et al., 1991）。
エリスロポエチン受容体は、単一膜貫通型サイトカイン受容体のタイプ1ファミリーに属している。 このファミリーは、フィブロネクチンIII型（FNIII）サブドメインからなる保存された細胞外ドメインと、ヤヌスキナーゼ（JAK）に選択的に結合する保存されたα鎖の細胞質ボックス1モチーフを共有している（Bazan、1990b）。 エリスロポエチン受容体の細胞外領域には2つのFNIIIサブドメイン（D1およびD2）があり、それぞれのドメインの長軸は他方の軸に対して約90°に配置され、L字型を形成している。 NH2末端のD1ドメインは4対4のa-strandからなり、D2ドメインは7本の逆平行a-strandからなる（Livnahら、1996）。 D1ドメインはFNIIIと免疫グロビンのハイブリッドなトポロジーを持つh型フォールドを形成し、遠位の2対のシステイン残基はジスルフィドブリッジを形成している。 膜近傍のD2ドメインは標準的なs型FNIIIトポロジーを持ち、保存されたWSXWSモチーフ（すなわち、トリプトファン-セリン-任意のアミノ酸-トリプトファン-セリン）を含み、これはエリスロポエチン受容体の折りたたみに重要である（Quele et al.） D1およびD2ドメインは、エリスロポエチンとの相互作用のために、合わせて6つのループを形成している。 プロリン、グルタミン、アスパラギン酸に富む細胞質領域には、JAK2に特異的なボックス1ドメイン（残基257-264）が存在する（Zhuang et al, 1994; Jiang et al, 1996）、ボックス2ドメイン（残基303-313）、およびSrc homology-2 （SH2）ドメインをコードするエフェクターの動員を仲介する8つのリン酸化チロシン部位（Tyr 343, 401, 429, 431, 443, 460, 464, 479）である。 拡張したボックス2（残基329-372）は、そのリガンドによる活性化後にチロシンキナーゼ受容体KITと結合するのに必須であり、エリスロポエチン受容体のチロシンリン酸化を引き起こし、両受容体間の機能的相互作用を示す（Wuら、1995a). エリスロポエチンは二量体化によりエリスロポエチン受容体を活性化する（Philo et al.、1996）。 p66の1分子はエリスロポエチンと高い親和性（Kdは約1nM）で結合し、もう1分子は低い親和性（Kdは約2μM）で結合する。 突然変異や欠失を利用して、エリスロポエチンの活性部位がマッピングされている（Boisselら、1993；Wenら、1994；Elliottら、1997）。 エリスロポエチン受容体の細胞外ドメインに対する二価のモノクローナル抗体は、エリスロポエチン依存性細胞株の増殖と BFU-E の形成を誘導し、二量体化による受容体の活性化を示唆している (Elliot et al., 1996). 同様の効果は、小さなエリスロポエチン模倣ペプチド（EMP）を用いても得ることができます（Livnah et al.、1996；Wrighton et al.、1996）。 EMPはエリスロポエチンと配列の相同性はないが、エリスロポエチン受容体に特異的に結合する。 細胞外ドメインの点変異（R129C, E132C, E133C）はジスルフィド結合を形成し、構成的に受容体を活性化する（Watowich et al.、1994）。 特に、アルギニン129残基のシステインへの変異は発癌性であり、赤白血病を誘発する (Longmore and Lodish, 1991)。 一方、EMP33は受容体を二量化することはできるが、活性化することはできないことから、二量化した受容体の構造変化がシグナル伝達に不可欠であることが示されている（Livnah et al.、1998；Remy et al.、1999）。 細胞表面には、D1-D2領域が介在し、細胞外ドメインの基部に79Aの分離をもたらすことにより、予め形成された不活性な受容体二量体が存在することが提案されている（Livnahら、1996年）。 アゴニストとの結合後、細胞外受容体ドメインは39Åの間隔をあけてその構造を変化させ、細胞質成分の調整を行い、シグナル伝達につながる (Wilson and Jolliffe, 1999)
エリスロポエチンとの結合のほかに、エリスロポエチン受容体は他の機構によって活性化することができる。 マウスフレンドウイルスによってコードされるgp55エンベロープタンパク質は、マウスエリスロポエチン受容体に結合して活性化した後、マウスにおいて赤白血病を誘導する（Wolff and Ruscetti, 1985; Li et al.、1990）。 さらに、エリスロポエチンと配列相同性のない合成ペプチドは、エリスロポエチン受容体を刺激することができる（下記参照）
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