急性骨髄性白血病に対する同種幹細胞移植

by Dr.C.D. Buckner updated 11/2019

急性骨髄性白血病（AML）は治るがんで、治療成績も劇的に向上している。治癒の可能性を最大限に高めるためには、利用可能な治療法と、最良の結果を得るために必要なことを理解することが重要です。研究者たちは、AML患者を治す最良の方法は、短期間に大量の化学療法剤を投与することであることを知りました。

同種幹細胞移植（alloSCT）は、非常に大量の放射線および/または化学療法剤を短期間で投与する方法のひとつで、その方法は進化しており、技術的な面でも進歩しています。 AMLに対してalloSCTを検討している患者は、最良の結果を得るために主要なSCTプログラムにおいて治療を受けるべきです。同種幹細胞移植のプロセスの一般的な概要については、同種幹細胞移植を選択してください。

AMLの治療は、寛解導入と強化/維持の2つの段階に分けられます。寛解導入化学療法は、骨髄の完全寛解を得るために行われます。完全寛解を達成し、それ以上の治療を行わない場合、90％以上の患者さんは数週間から数カ月で病気が再発することになります。白血病の再発を防ぐために、強化療法と呼ばれる集中治療が導入療法からの回復後できるだけすぐに行われる。

強化療法は、複数の集中化学療法コースを近接して行うか、自家または同種幹細胞移植を伴う単一の大量化学療法コースで達成できる。

同種または自家幹細胞移植は65歳未満のすべての患者の治療計画における不可欠の要素として考慮されるべきである。これは、診断時にHLA検査を実施し、幹細胞ドナーの有無を判断した場合にのみ可能である。

初期強化療法としての同種幹細胞移植：

導入療法後に完全寛解を達成した新規診断AML患者には、歴史的に、同種HLA適合同胞幹細胞移植による大量化学療法、大量化学療法と自家幹細胞移植（ASCT）、または幹細胞支援なしの通常量化学療法の複数サイクルによる治療のいずれかを推奨してきました。

強化療法としての同種造血幹細胞移植は、完全寛解を達成した若年AML患者の再発予防に最も効果的な方法であった。 AlloSCTは、初回導入療法からの回復直後に実施され、複数サイクルの集中的な化学療法強化療法に代わる効果的な方法である。一般に、alloSCT は ASCT や従来の化学療法と比較して、再発率が低く、治療による死亡率が高く、完治の可能性が高いとされています。 (2)

1995年に、研究施設のコンソーシアムが、1つの治療法が優れているかどうかを判断し、各治療戦略に関連するリスクを特定するために、これら3つの治療法を比較した大規模臨床試験の結果を発表しました。ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン誌に掲載されたこの臨床試験では、40歳未満でHLA適合の同胞ドナーがいるAML患者がalloSCTで治療されました。同種移植ドナーがいない 60 歳未満の患者さんには、ASCT または非幹細胞支援集中化学療法の地固め療法が行われました。同種造血幹細胞移植または ASCT を受けた患者は、通常量の地固め化学療法を受けた患者に比べ、病気が治癒する可能性が高くなりました。初回治療から4年後の評価では、同種骨髄移植を受けた患者が疾患の再発を認めずに生存している確率は55%であり、自家骨髄移植を受けた患者が疾患の再発を認めずに生存している確率は48%であるのに対し、通常量の強化治療を受けた患者では30%であった。

3つの治療戦略すべての副作用は重大であった。 alloSCTを受けた患者は、ASDTまたは通常量の地固め化学療法を受けた患者よりも、治療の合併症として死亡する可能性が高かった。 AlloSCTの治療関連死亡率は、ASCTおよび通常用量化学療法で報告された死亡率よりも高かった。

この臨床試験は、alloSCTおよびASCTによるAMLの強化治療は、従来の強化化学療法と比較して優れた治癒率をもたらすため、完全寛解と新たに診断されたAML患者の標準治療法であることを示している。この試験の発表以来、3つの治療法すべてがより安全になっています。

小児AMLにおける同様の試験では、HLA適合家族ドナーからの同種移植を受けた小児が優れた結果を示し、約70％が治癒しています。成人の結果とは対照的に、集中化学療法を受けた小児は、ASCTを受けた小児よりもわずかに予後が良好です。

Genomic features of AML Can Predict Success of Stem Cell Transplant.

ゲノムプロファイルは移植後の再発リスクによる患者の分類に使用でき、患者はゲノムプロファイリングの役割を担当医と話し合い、AML管理における移植の役割についてより深く理解するべきとされています。 (3,4)

フランスの研究者は、最初の完全寛解における同種幹細胞移植は、急性骨髄性白血病の中間リスク患者には有益だが、良好または不良リスク患者には有益ではないことを報告している。 (3) 高齢のAML患者の場合、幹細胞移植の成功の見込みは、白血病細胞内の特定の遺伝子変異のセットに基づいて予測できる。

ダナファーバーがん研究所と他の主要ながんセンターの医師は、幹細胞移植による治療が有効であると思われる患者、および代替移植戦略から恩恵を受けるかもしれない患者を決定するために、最初の寛解期に同系統幹細胞移植を受けた60歳以上の患者300人からAMLサンプルを分析しました。

その結果、研究者たちは、白血病細胞における特定の変異の有無によって、患者の低リスク群、高リスク群、中リスク群の基準を確立することができました。その結果、3年後に白血病でなくなっている患者は、最高リスク群では5％しかいないのに対し、最低リスク群では70％であることが判明した。特に

TP53やJAK2、FLT3-ITDは死亡や再発のリスクが最も高かった。
これらの遺伝子に変異がなく、DNMT3AやDDX41、NPM1にも変異がある患者（FLT3-ITDは伴わない）は再発のリスクが低いとされた。
高リスクまたは低リスクの変異を持たない患者は、中間リスクに分類された。

これらの知見は、寛解期にある患者を取り上げ、治癒への最善の道を提示するのに有用であるだろう。 (4)

導入療法に失敗した患者さんへの同種幹細胞移植：

同種幹細胞移植は、導入療法で寛解に至らなかったAML患者さんを治癒させることができる唯一の治療法である。導入療法が不成功に終わった最初の兆候で、速やかにドナーを特定し同種移植を行えば、20～30％の患者さんが病気を治すことができます。 20〜30％の患者は初期寛解に至らず、従来の地固め療法を受けた患者の大半は再発するので、小児・成人のすべてのAML患者とその家族について、診断時にHLAタイピングを行うことが賢明であろう。

フルダラビン-トレオスルファン（FT）、チオテパ-ブスルファン-フルダラビン（TBF）、およびフルダラビン、中用量アラC、アンサクリン、全身照射/ブスルファン、シクロホスファミド（FLASMA）の順で構成する複合条件療法により、白血病で移植を受けた特定の患者さんで同様の有効性と毒性と生存率が示されました。

非血縁ドナーや臍帯などの代替源から採取した幹細胞を用いた最近の結果は、導入化学療法に失敗したAML患者が、この方法による同種移植で治癒する可能性を示唆しています。寛解導入療法に失敗し、適切な家族性幹細胞ドナーを持たない患者は、非血縁者ドナーの探索を行うべきである。治療失敗のリスクが高く、適切な家族ドナーがいない患者さんでは、診断時にこのような検索を行う必要があります。詳しくは、幹細胞ドナーをご覧ください。

完全寛解後の再発に対する幹細胞移植：

最初の完全寛解後に再発したAML患者さんは、同種幹細胞移植で治癒することがあります。再発の最初の兆候または2回目の完全寛解で同種幹細胞移植を行った場合、年齢や幹細胞のドナー源に応じて、これらの患者の約20～40％が治癒する可能性があります

2019年に、再発または難治性AML患者におけるalloSCT条件療法の結果を比較する報告が発表されました。移植の条件付けレジメンとしてFT（n=113）、TBF（n=112）、FLASMA（n=631）を受けた、初回または2回目の再発の18歳以上の難治性AML患者計856名を解析対象としました。

100日目の完全寛解率はFT投与患者で92%、TBF投与患者で80%、FLASMA投与患者で88%でした。非再発死亡率、再発率、急性・慢性移植片対宿主病（GVHD）発症率は3治療群で差がありませんでした。

2年全生存率はFT37％、TBF24％、FLAMSA34％でした。

縮小移植（RIT）や「ミニ移植」。

alloSCTで使用される放射線および化学療法レジメンは非常に毒性が強く、骨髄の完全な破壊を伴います。いくつかの移植施設では、alloSCT前の患者の準備として、より毒性の低いレジメンを評価しています。そのコンセプトは、患者の免疫系が癌細胞を攻撃しないように十分な免疫抑制を行い、その後、ドナーリンパ球の注入により移植片が白血病と闘うように誘導することです。臨床試験では、RITによって白血病細胞の根絶が達成されることが証明されています。これは、現在同種幹細胞移植で治療されているAMLを含む多種多様ながんをより安全に治療するための新しいアプローチとなる可能性を示しています。この技術は現在、非血縁HLA適合ドナーの使用にも拡大されており、この治療法をより広く適用できる可能性を持っています。 (5,6)

フレッドハッチンソンがん研究センターと米国と欧州のいくつかの移植センターの研究者らは、高齢のAML患者の治療において、強度を下げた同種幹細胞移植を評価する臨床試験を行った。この試験には122名の患者さんが参加し、年齢の中央値は58歳、最高齢者は74歳でした。年齢やその他の重要な病状により、患者さんは強度を下げた同種移植で治療されました。結果は追跡期間中央値44ヶ月で記録された：

2年時の無癌生存率は44%。
2年時の全生存率は48%。
60歳未満の患者とそれ以上の患者で結果に差はなかった。
初回寛解（がんが検出されず、再発歴もない初めての状態）の患者の全生存率は、幹細胞が血縁ドナーの場合48％、非血縁ドナーの場合63％であった。
最初の100日間で白血病が原因ではない死亡率はわずか3%でした。

研究者らは、血縁者または非血縁者幹細胞ドナーからの強度を下げた同種幹細胞移植は高齢AML患者にとって有効な治療選択肢になると結論付けています。このアプローチにより、治療による合併症に関連する死亡率が低くなった。高用量治療や幹細胞移植の適応とならない患者は、強度を下げた移植からなる治療の個々のリスクと利益について、担当医と話すことを望むかもしれない。 (5)

Koreth J, Schlenk R, Kopecky KJ, et al. 初回完全寛解の急性骨髄性白血病に対する同種幹細胞移植の検討。アメリカ医師会雑誌。 2009; 301: 2349-2361.
Jourdan E, Boidron JM, Dastugue N, et al. 初回完全寛解の若年成人の急性骨髄性白血病に対する同種幹細胞移植の実施。 BGMTグループの長期的な経験のintent-to-treat分析。血液・骨髄移植の生物学。 2005;11, number 2, supplement 1:17, abstract number 49.
Hegenbart U, Niederwieser D, Sandmaier BM, et al. 低線量、全身、照射ベースの条件付けおよび関連および非関連ドナーからの造血細胞移植による急性骨髄性白血病治療. Journal of Clinical Oncology. 2006;23:444-453.
Sorror ML, Sandmaier BM, Storer BE et al. 進行性血液悪性腫瘍に対する非ミエロ切除条件付けおよび同種造血細胞移植後の高齢患者における長期転帰。 JAMA. 2011;306:1874-1883.