小児喘息とウイルス感染｜Archivos de Bronconeumología

気管支炎の病歴を持つすべての患者を、原因物質に関係なくグローバルに解析した研究を報告する。 喘鳴の再発は、生後2年で75％、2〜4歳で47％〜59％、4〜6歳で25％〜43％で、年齢とともに減少する傾向がみられます13-16。 原因ウイルスに関係なく気管支炎で入院した小児を長期にわたって追跡調査した前向き研究は2件のみであった。 これらのデータは、気管支炎を発症した小児では喘鳴の再発が多いこと、また、小児期や思春期に長い無症状期間があっても、若年成人では呼吸器症状が頻繁に再発することを示唆しています17,18。 このことは、幼児期の喘鳴は比較的予後が良いというこれまでの概念を覆し、喘息や肺機能の変化のリスクが成人まで続く可能性があることを示しています19,20。

RSV は、小児の喘息発症に関連する最初のウイルスであるが、近年では、ライノウイルスや最近報告された HMPB や HBoV など、他のウイルスもこの文脈で研究されている。

呼吸同期ウイルス

RSV はパラミクソウイルス科の RNA ウイルスで、しばしば乳幼児の下部気道感染症を引き起こす21。

1959年、WittigとGlaser22は、小児期のウイルス性気管支炎とその後の喘鳴および/または喘息の再発の疫学的関連性を初めて報告しました。 それ以来、多くの研究がこの関係を評価してきたが、採用された方法が異なるため、この関係を決定的に証明する結論を出すことは困難であった。 しかし、最近、いくつかの前向き研究が行われ、23-27は、RSVによる気管支炎の既往が、喘鳴の再発および医学的に診断された喘息の発症の独立した危険因子であることを示しました。 これらの著者のうち、Sigursら27名は、これまでで最も長い追跡調査を行い、最後の追跡調査時点で被験者が18歳に達していた。 最初のコホートは、喘息の併発の有無にかかわらず、対照群より1

歳、FEV1/FVC）の47名の乳児から構成されていた。 また，気管支過敏症や気管支拡張剤反応もより多く見られた。 最後に、著者らは、18歳時の喘息診断と独立して関連する2つの危険因子は、重症RSV気管支炎の既往とアレルギー性鼻結膜炎の存在だけであると報告している。 これらの結果は、生後数カ月の重症RSV気管支炎が喘息、気管支過敏症、アレルギー感作の発症に関連し、この関連は成人まで続くことを示唆している。

The RSV Bronchiolitis in Early Life (RBEL) study も、重症 RSV 気管支炎とその後の喘息発症との関連を支持している29: RSV 気管支炎で入院した乳児 206 人のうち、約 50% が 7 歳までに喘息と診断された。

ライノウイルス

乳児急性気管支炎の病因として最も一般的なウイルスは間違いなくRSVであるが、分子診断技術、主にポリメラーゼ連鎖反応（PCR）の使用により、ライノウイルスなどの他の呼吸器ウイルスも気管支炎、そしておそらく喘息の発症と関連していることが立証されている30,31。 実際、最近のいくつかの研究では、気管支炎で入院した子どもが6年後と11年後に喘息を発症するリスクは、RSV陽性の子どもよりもRSV陰性の子どもで高いことが示されています32、33

ライノウイルスは、1950年に初めて分離されたピコルナウイルス科に属するRNAウイルスです。 34

近年発表された研究では、ライノウイルス感染症は、RSV関連感染症よりも喘息発症のリスクが高いことが示唆されています。 喘息発症リスクの高い新生児289人のコホートを追跡調査したChildhood Origins of Asthma（COAST）研究では、3歳および6歳時に喘鳴を再発する主な危険因子として、RSV細気管支炎のオッズ比2.6に対し、ライノウイルスによる下気道感染が10となった35,36。 さらに、生後3年以内にライノウイルスに関連した喘鳴を示した子どもは、他のウイルスに感染した子どもや喘鳴を示したことのない子どもよりも肺機能値（FEV1、FEV0.5、FEF25-75）が悪かった37 Midulla et al.38。 また、COAST試験では、ライノウイルスの場合、喘息発症のリスクは重症感染に限定されないことが示された。 実際、この研究に含まれるライノウイルス気管支炎の子どものうち、入院を必要としたのはわずか1％で、軽度のライノウイルス感染症でも喘息の長期リスクが高いことが示された。

最後に、15～18年の追跡調査を行った別のコホート研究では、思春期の喘息のリスクが、RSV気管支炎と比較してライノウイルス気管支炎で入院した子どもで高いことが示されている。 39

ヒトメタニューモウイルス

HMPVは2001年に発見されたパラミクソウイルスで，特に乳幼児の急性呼吸器感染症の原因として世界中で確認されている40． HMPVの急性感染症の臨床的特徴はRSVによるものと類似しており、軽度の上気道感染症、肺炎、入院を要する重度の細気管支炎として現れることがあります。 RSVの臨床症状と類似していることから、HMPV感染症は長期的には喘息の発症とも関連するのではないかと推測されています。 現在までに、HMPV気管支炎で入院した小児の中期経過を調べた研究は1件のみで、RSV気管支炎で入院した小児と同様の喘鳴の再発率（両例とも対照群の5倍）を報告している41

ヒトボカウイルス

HBoVはパルボウイルス科に属するDNAウイルスであります。 2005年に下気道感染症の小児の呼吸器サンプルから初めて同定されました42。それ以来、数多くの研究がその流行と呼吸器感染症におけるその役割を調査してきましたが、現在までに、喘息の発症におけるその役割の可能性を調べた研究は1件のみです。当該研究では、HBoV気管支炎で入院した子どもの50％が5〜7歳までに喘息を発症したと報告されています43。

HBoVは他の呼吸器系ウイルスと重複感染する率が高く、年長の子どもに感染する傾向があるため、喘息の発症における初期のHBoV感染の実際の役割に関する研究が妨げられている

Bronchiolitis-Asthma Relationship: しかし、重度の気管支炎が喘息の本当の原因なのか、あるいは喘息を発症する素因を持つ子供を特定する感受性のマーカーなのかは、依然として不明である。

最近、欧州、米国、カナダで実施された前向き多施設共同研究44では、喘息および/またはアトピーの家族歴を持つ未熟児が、RSV感染予防に使用するモノクローナル抗体パリビズマブの予防投与を受け、中期的に喘息の再発が80%減少したことから、RSVの原因的役割を裏付けるように思われた。 不思議なことに、この予防効果はアトピーの既往のある子どもでのみ観察され、RSVは再発性喘鳴の病因に因果関係があるかもしれないが、アトピーの遺伝的素因を持たない患者においてのみであることを示唆した

ウイルス性気管支炎の原因となりうる役割は、乳児期の重症RSV気管支炎が不一致の一卵性の双子を対象に行った疫学調査から疑問視されている。 著者らは、気管支炎による入院歴のある双子の兄弟とない双子の兄弟で、7歳時点での喘息の頻度、肺機能、一酸化窒素濃度に差がないことを発見した45

最後に、最近の別の2つの研究は、初期のウイルス感染は喘息の原因ではなく、アトピー素因のマーカーであるという仮説を支持している。 そのうちのひとつは、Danish Copenhagen Prospective Study of Asthma in Childhoodで、喘息の母親を持つ新生児のコホートを追跡調査したものである。 研究者たちは、呼吸器症状が現れる前の生後1ヵ月の乳児の肺機能とメタコリンに対する反応を測定した。 これらの結果は、最近のCOAST研究でも支持されており、生後1年のアレルギー感作がウイルス性喘鳴の有意な危険因子であることが確認されている。

気管支炎が原因か喘息のマーカーかという2つの仮説は相互に排他的ではなく、ライノウイルス感染とRSV感染の発症メカニズムが異なる可能性が高いと思われる。 RSVは気道に細胞毒性を示すのが特徴で、3カ月未満の小児がかかり、入院を要することが多く、冬季に流行する48。これに対し、ライノウイルスの流行は1年を通じて起こり、一般に外来診療を受ける年長児がかかり、喘息やアトピーの家族歴があることが多い7,49。 ライノウイルス気管支炎は喘息やアトピーの素因を示すマーカーとしての役割が強く、RSV気管支炎は、特に入院を要する重症例において、より大きな原因となっている可能性があるのだ、というものです。50,51

喘息増悪の引き金となる呼吸器ウイルス

成人および小児の喘息発作の前兆としての呼吸器ウイルスの役割は、30年以上前に確認された。 初期の研究では、ウイルス診断は分子生物学的手法に基づいていなかったが、喘息発作の10%から25%で何らかのウイルス活性が検出された52。一方、近年、PCR技術の使用により、ウイルスに関連する喘息増悪の割合ははるかに高く、Khetsurianiらによると最大63%、53 Johnstonらによれば最大80％、Allanderらによれば最大95％である。喘息増悪のために入院した小児を対象としたスペインでの研究では、患者の71％で少なくとも1つの呼吸器ウイルスが同定された5。

新たに同定されたHMPVやHBoVを含む実質的にすべての呼吸器系ウイルスが喘息増悪と関連しているが、幼児や学童で最もよく検出される病原体はライノウイルスとRSVだ5,55。 実際、263人の乳児を対象とした最近のコホート研究によると、ライノウイルスは生後1年間に最もよく見られる病原菌であり、乳児における喘鳴の最も重要な前兆であることが示唆されている56

学童期において、Johnstonら3は9〜11歳の喘息児の喘息増悪の80％がウイルス性呼吸器感染症と関連しており、そのうち3分の2はライノウイルスによって引き起こされていたことを発見している。 就学前および学齢期の子供の喘息増悪は季節的パターンに従う傾向があり、温帯気候では、学年の始まりと一致する9月と春に最大発生率がある57。 このパターンは、地域社会におけるライノウイルスの最大循環のピークとほぼ一致しており、このウイルスと喘息増悪の因果関係を示唆している。

最近のメタアナリシス結果によると、喘息増悪の成人における呼吸器ウイルスの検出頻度は41%から78%に及ぶ58。 この年齢層ではライノウイルスも最も一般的であるが59、臨床現場ではRSV、HMPV、インフルエンザウイルスなど他のウイルスも成人の喘息増悪に重要な役割を果たすようである60。

さらに、ウイルス感染は、アレルギー体質の人におけるアレルゲンへの曝露61,62や高レベルの環境汚染物質への曝露63など、他の刺激と相乗的に作用し、喘息増悪のリスクを高める。

ウイルス性呼吸器感染症-喘息増悪関連の病原機構は、上皮細胞や抗原提示細胞に働きかけ、多くの方法で肺に影響を与える。 ウイルス感染を認識した免疫系は、気道の上皮細胞でインターロイキン（IL）IL-25やIL-33、胸腺間質リンパポエチン（TSLP）などのサイトカインの産生を刺激する。 これらのサイトカインは、肺の空気中のアレルゲンに対するTH2免疫反応を誘導する。 TH2細胞によるIL4、IL5、IL13などの特定のサイトカインの産生は、その後、好酸球および肥満細胞の動員を増加させ、気道の炎症、細胞上皮化、および気管支収縮を引き起こす64

しかしながら、呼吸器ウイルス感染にかかるすべての個人が喘息を悪化させるわけではないため、特定の危険因子によりウイルス感染後の喘鳴を呈する可能性が高まることが検討されてきた。 Warkらによる研究65およびContoliらによる研究66は、以下の通りである。 5625＞遺伝的素因を持つ被験者のウイルス感染に対する免疫反応の変化が、ウイルスと喘息の関係に関わる主要な要因である可能性が高いようだ＜8412＞利害の衝突＜5625＞著者らは利害の衝突がないことを宣言している＜8412＞。