子癇前症は母子ともに血管障害のバイオマーカーである。

Abstract

本論文では、子癇前症が母体だけでなく、特に子どもに与える影響に関する文献をレビューしている。子癇前症の母親から生まれた子どもは対照群と比べて血圧が高いこと，脳卒中になりやすいこと，認知能力が低下すること，うつ病になりやすいことなどが指摘されている。これらの変化を引き起こすメカニズムとして、特に胎盤の血管不全と、その結果として胎児が成長する際の低酸素および炎症性の環境が強調されている。仮説としては、胎児と胎盤の環境におけるこれらの変化が、血管疾患に対するより高い傾向に向けて、子供のエピジェネティックなプログラミングをもたらすというものが提案されている。本総説の主な提言は、倫理的な範囲内で、子癇前症の母親から生まれた人の医療記録にこの出来事を明記し、血管合併症に対する予防策や後者を軽減するようなライフスタイルの変更を行えるよう、患児に公開すべきであるというものである。はじめに

妊娠は一過性のものであるが、子癇前症に合併すると母子ともに永続的な影響を受ける。本論文では，子癇前症の母子への短期的・長期的影響について，子どもの血管疾患や認知障害に対する脆弱性に重点を置いて説明し，潜在的な病態生理のメカニズムについてまとめたものである。また、母親が子癇前症であった人をより簡単に特定し、血管疾患の合併症を回避するための予防策を講じる必要性を明らかにすることも目的としています。

本論文は、2000年から2012年にかけて、PubMedおよびその他の検索エンジンを用いて複数の文献を検索した結果である。メタアナリシスや大規模な健康調査などを優先した。本論文で参照した論文は、母子の健康に対する長期的な脅威としての子癇前症の重要性について明らかになりつつある、より広い範囲の理解に寄与するものとして選択されたものである。

2 子癇前症の定義と有病率

米国産科婦人科学会は、子癇前症を、それまで血圧が正常だった女性が妊娠20週以降に発症する収縮期血圧140mm/Hg以上または拡張期血圧90mm/Hg以上の高血圧と定義している。高血圧は、24時間採尿で0.3g以上のタンパク質を尿中に排泄するタンパク尿を併発することが必要です。しかし、子癇前症は、母体と胎児の両方に短期的および長期的な影響を及ぼす全身性の疾患であることがますます理解されるようになってきています。また、子癇前症の危険因子の増加に伴い、子癇前症の発生率や有病率が社会的に増加していることが懸念されています。

世界的に見ると、子癇前症の有病率は全妊娠の3～8％です。しかし、その有病率は地域や民族的背景によって異なるようである。ニューヨーク市のほぼ100万人の女性を対象とした大規模な研究では、子癇前症の有病率は3.2％であった。この事象と民族性を関連付けると、東インド人女性の子癇前症リスクが最も低く（1.4%）、メキシコ人女性のリスクが最も高い（5.0%）ことが示された。フランスのECLAXIR Studyでは、アフリカ系が子癇前症の危険因子であることが示された。

3 子癇前症の危険因子と素因

母体年齢の高い女性は、若い女性よりも子癇前症を示す。フィンランドの登録ベースの研究では、35歳未満の子癇前症の割合は6.4％であったが、35歳以上の女性では9.4％に上昇することが示された。この研究ではさらに、体格指数（BMI）が25以上であること、母親の糖尿病および慢性高血圧の発生率が高いことなど、子癇前症との関連も確認されています。 1つはサウジアラビアの220人の患者を対象とした研究で、妊娠糖尿病患者は早産と同様に子癇前症の発生率が有意に高いことが示され、カタールの2056人の妊娠の研究では、妊娠糖尿病のある女性で子癇前症の発生率が7.3％、ない女性で3.8％であることが明らかになりました …。一方、1967年から2008年にかけて出産した200人以上の女性を対象としたノルウェーの大規模研究では、高齢の女性よりも若い女性で子癇前症の発生率が経時的に増加することが示されました。また、米国の研究では、妊娠高血圧症候群、以前の妊娠での子癇前症、BMIが30以上、アフリカ系アメリカ人はすべて産後子癇後期の予測因子であることが示され、台湾の研究では、BMIの上昇が妊娠糖尿病、子癇、早産のリスクを高めることが確認されました …。 10 代の出産（母親が 18 歳以下）では、8.9％が子癇前症を発症し、最も強い関連は BMI が 40 以上と妊娠時体重増加の増加であった。このように、BMIの上昇と妊娠糖尿病は一貫して母体の子癇前症の危険因子として現れる。子癇前症の母親への影響

子癇前症は一過性の現象であるが、この状態に罹った母親には急性および長期の重大な結果がある。この疾患は重大な死亡率と関連しており、黒人女性は白人女性に比べてこの疾患で死亡する確率が3.1倍であった。生存した母親には、子癇前症の短期および長期の影響が数多くあります。子癇前症の短期的な母体への影響

4.1.1. 血管

子癇前症合併妊娠の女性は、出生前脳卒中のリスクが高い。この重大な妊娠合併症は、片頭痛や妊娠糖尿病の既往と関連していた。脳卒中リスク増加の病態生理に関するいくつかの知見が、未治療の子癇前症女性40人とマッチさせた健康な妊婦40人を比較した研究から得られている。その結果、未治療の子癇前症に伴う高血圧は、心拍出量の増加と拡張機能低下を伴う軽度の血管収縮によるものであると結論づけた。このことは、最近の心エコー研究によって確認された. Khalil たちはスクリーニング研究で、子癇前症を発症した女性は大動脈収縮期血圧と動脈硬化が高く、これらは妊娠第1期から明らかであることを示した. また、腎臓の既往がないのに妊娠に伴って急性微量アルブミン尿を発症すると脳卒中リスクが高くなり、その関連性は確立した心血管危険因子を調整しても持続する.

4.1.2. 非血管系

子癇前症期には、母体に対して臨床的に関連する非血管系の結果が多数認められ、子癇前症が多臓器に影響を及ぼす症候群であることが確認された。血清クレアチニンが0.9g/L以上に上昇する可能性のある母体の腎機能の悪化、肝酵素の上昇を伴う肝障害、肺水腫（特に重症の子癇前症の場合）、血小板減少、溶血、播種性血管内凝固などの血液疾患、視覚障害、重度の頭痛、反射神経過敏などの神経障害、子宮内成長制限 …があります。また、第3期子癇前症の女性は、血清プロカルシトニン、CRP、血漿Dダイマー値が有意に高く、これらの血液学的指標は、軽症子癇前症と比較して重症子癇患者で有意に高かった。超早期早産（妊娠32週未満）の割合は、合併症のない子癇前症では21.2％であったのに対し、慢性高血圧の既往がある子癇前症では37.2％であった

4.2. 子癇前症の母体への長期的影響

子癇前症の母体への長期的影響は、ほとんどが血管性である。 Smithらの最近の論文では，対照女性118名と子癇前症女性99名のCVDイベントを比較することにより，子癇前症合併妊娠後の10年，30年，生涯の心血管疾患（CVD）リスクを推定している。 10年リスクが高かったのは、子癇前症女性の18.2％、対照女性の1.7％（OR 13.08；95％信頼区間（Cl） 3.38～85.5 ）、子癇前症女性の31.3％、対照女性の5．また、生涯CVDリスクは、子癇前症女性の41.4％、対照女性の17.8％が高かった（OR 3.25；95％ Cl 1.76～6.11 ）。 Davisらは、子癇前症を合併した妊娠経験のある女性は、後の心血管疾患のリスクが4倍になると述べている .

また、子癇前症の女性には後の脳血管リスクが増加することもわかっている。 73人の元前隔膜症女性と対照女性の年齢と妊娠からの時間をマッチングさせたところ、元前隔膜症女性のMRIスキャンは、有意により頻繁に、より重度の白質脳病変を示した。この脳血管リスクの増加は、3,000人以上の女性を対象とした前向きコホート研究において、妊娠から18年後に測定された。その結果、子癇前症の10年間の脳血管障害リスクの計算値は、子癇前症でない女性と比較して、オッズ比1.31（95％CI：1.11、1.53）であることが示された . 著者らは、子癇前症は他の妊娠関連異常よりも、将来の脳血管疾患の予測因子として優れている可能性を示唆した。このことは、約100万人の女性を対象としたスウェーデンの全国規模の研究でも確認されています。この研究では、母体の脳血管疾患のリスクは、妊娠年齢の低下とともに増加することが示された。脳血管疾患のハザード比は、妊娠低年齢出産の母親で1.39（95％CI 1.22-1.53）から2.57（95％CI 1.97-3.34）の範囲であった。

産後5～8年目にノルウェーのKvehaugenらは、子癇前症合併妊娠の母子26組と合併妊娠でない母子26組を比較し、子癇前症後の母子ともに内皮機能が著しく低下し、特に妊娠低月齢児と組み合わせた場合、内皮機能が低下することを示しました。これには、fMS様チロシンキナーゼとCRPの測定値が含まれ、対照群に比べ子癇前症群で上昇していた。これらの変化は乳児にも見られた。 CRP は血管合併症と相関があり、現在では血管の脆弱性を示すマーカーとして受け入れられ、使用されている … また、最近、別の研究により、第2期の血管新生タンパク質と子癇前症の関係が確認された。

これらの研究は、子癇前症妊娠にさらされた母親は、脳血管および心血管疾患の発生率が高いことを明確に示している。子癇前症に関連して出産した女性の認知障害の可能性についての研究はないが、脳血管リスクの上昇とMRIスキャンでの白質病変の存在は、他のいくつかの研究においてこの結果と関連している .

5. 子癇前症の子孫への短期および長期の影響

子癇前症の母親から生まれた子供には、多くの心血管およびその他の合併症が報告されている。

5.1. 心血管系・脳血管系・認知系・精神系

子癇前症に罹患した小児が対照群と比較して従来の心血管危険因子を報告した研究についての系統的レビューとメタアナリシスでは、小児期と若年成人期に収縮期血圧が 2.39 mm/Hg（95％CI：1.74-3.05；）、拡張期血圧が 1.35 mm/Hg（95％ CI：0.90-1.80; ）高くなったことが明らかにされた。また、これらの小児のBMIは有意に高かったが、脂質プロファイルやグルコース代謝に一貫した変化を特定するための証拠は不十分であった。一方、オーストラリアの研究では、妊娠中に高血圧性障害を経験した女性の子孫は、21歳の時点で収縮期血圧が3.46 mm/Hg、拡張期血圧が3.02 mm/Hg高いことが示された。 Lawlorらは、母子ペアを含む妊娠後9〜12歳で評価した英国の大規模コホートにおいて、母子BMI、ナトリウム摂取量、その他の潜在的交絡因子で調整した解析でも、子癇前症の女性の子どもは収縮期血圧が2.04mm/Hg高かったと報告している … この血圧上昇は控えめに見えるが、小児の高血圧は病因にかかわらず、重大な末端臓器障害をもたらすことを念頭に置くことが重要である。

高血圧が脳卒中のリスクを高めることを知っていれば、Kajantieらが子癇前症と成人子孫の脳卒中リスク上昇を関連づけると報告したことは驚くことではないだろう。母親が子癇前症だった人の全脳卒中の粗ハザード比は1.9（1.2～3.0；）、母親が妊娠高血圧症候群だった人では1.4（1.0～1.8：）であった

Fugelseth et al. 7111>

Fugelsethらは、子癇前症合併妊娠から出産した45人の子どもは、心臓が有意に小さく、心拍数が増加し、拡張期後速度（A波、僧帽弁付着時）が増加したと報告し、子癇前症の母親の子孫の心血管表現型が変化しているという結論に達した。

フィンランドのグループにより、妊娠中に高血圧だった母親の子孫における認知能力の年齢による変化について調査された。その結果，高血圧性疾患を合併した妊娠の後に生まれた男性は，68.5歳の時点で総認知能力が4.36点低かった（95％CI，1.17-7.55）。また、総認知能力の低下もより大きかった。これは軍隊を対象とした研究であったため、女性は含まれていない。最近、オーストラリアで行われた研究でも、この関係が確認された。 10歳時点での言語能力はPeabody Picture Vocabulary Test-Revised (PPVT-R) で、非言語能力はRaven’s colored progressive matrices (CPM) で評価された。母親の高血圧症または子癇前症合併妊娠の子どもは、PPVT-Rの平均得点が1.0点であった。83点（）正常妊娠の子供より遅く、子供の性別とPPVT-RまたはCPMの得点との間に有意な関連は見られなかった。著者らは、母親の妊娠高血圧症候群は、子供の言語能力をわずかに低下させる危険因子であると結論づけた。

子癇前症の母親の子どもは精神障害にも悩まされる。フィンランドのTuovinenらによる別の研究では、蛋白尿を伴わない高血圧を合併した妊娠から生まれた女性の子孫は精神障害のリスクが1.19倍高く（CI：1.01-1.41、）、同様に気分障害や不安障害のリスクも有意に増加した（CI: 1.11-1.88 、）ことが示されている。一方、子癇前症は、男性の子供におけるいかなる精神障害のリスクも低くすることと関連していた。同じグループは、子癇前症に合併した初産婦の妊娠が、子供の性別に関係なく、子孫の後の抑うつ症状と関連することを以前に報告していた

5.2. 子孫における子癇前症の他の合併症

Ozkanらは、子癇前症の母親群から生まれた早産児の気管支肺異形成の発生率は38.5%で、正常血圧の母親から生まれた児の19.5%と比較して有意に高かったと報告している。また、妊娠中に母体が慢性高血圧になったことがある場合、さらに多くの構造的先天異常が発生する可能性があることを示唆するいくつかの証拠があります。このように、子癇前症は、心血管疾患の既往のある母親から生まれた子供には、より大きな影響を与える可能性があります。

興味深いことに、Wikströmらは、胎盤機能障害には世代間の再発があり、妊娠期間に対して小さく生まれた（SGA）母親は、子癇前症、胎盤剥離、自然早産、静止出産に不均衡かつ有意に苦しんでいることを明らかにした。 SGAでない両親と比較すると、両親がSGAの場合は子癇前症のリスクが3倍以上、母親のみがSGAの場合は50％増加した。妊娠年齢が小さい乳児の割合は、対照群の5％に対して子癇前症では50.7％に増加した。母子感染の推定メカニズム

子癇前症が血管リスクを修正する主な経路は、低酸素、血管新生、内皮機能不全、免疫修正と思われる。これらの経路は、個々に、相乗的に、あるいは複合的に、子宮内で子癇前症の環境にさらされた子孫のエピジェネティックな潜在能力を変化させ、出生後の血管表現型に変化をもたらすようである。

6.1. 子宮灌流低下と低酸素症

子宮内子癇前症の環境の主要な特徴は、胎児-胎盤ユニットの子宮灌流が低下し、低酸素症と胎盤からの活性酸素種（ROS）とサイトカインの放出につながることである。全身的な酸化および炎症状態への進行は、正常な妊娠に関連した血管新生を阻害し、全身の内皮機能障害に寄与する血管新生因子を過剰に発現する胎盤から生じる。このように、子癇前症の母親の子どもは、胎盤不全と低酸素の環境下で発育し、循環する炎症因子や血管新生因子にさらされることになります。これらの因子は、内皮の転写活性を低下させたり、血管の遺伝子発現を変化させるメカニズムを活性化することによって、血管疾患の長期的なリスクを変化させると思われる。このように、妊娠初期の胎盤異常は、その後の子癇前症症候群の発症につながる重要な病理学的侮辱と考えられている。

動物実験では、妊娠14～19日のラットの子宮動脈灌流圧（RUPP）と血流を機械的に低下させると、血圧上昇、腎動脈流の変化、内皮依存性弛緩の機能障害など、完全な子癇前症様の表現型を誘発する。さらに、内皮微粒子が放出され、血管新生因子である胎盤成長因子（PIGF）および血管内皮成長因子（VEGF）が結合するようになる。 RUPPの時期（妊娠初期と後期）の違いにより、早期の灌流異常への曝露が子孫の血圧プログラミングを変化させるのに重要であることが示されている … このモデルの利点と欠点に関するレビューが最近発表された。

子癇前症で持続する早期の胎盤不全は、著しい低酸素の環境をもたらす。 Laiらは、妊娠初期からインターロイキンIL-10の欠乏と相まって、著しい低酸素にさらされた正常胎盤のマウスが、高血圧、タンパク尿、腎病理、子宮内成長制限などの子癇前症様の症状を発症することを示した. 子癇前症様症状を合併したこれらの妊娠の子孫は血圧の上昇を示さなかったことから、低酸素症だけでは子孫の血圧の変化を引き起こすには不十分だが、現在「子癇前症カスケード」と呼ばれるものの引き金として作用すると考えられている

6.2. 内皮機能不全と血管新生の低下

初期の胎盤不全と低酸素症とともに、内皮機能不全は子癇前症候群の発症につながる重要な病態生理的メカニズムである。また，一度発症すると，子癇前症の既往のある女性では，内皮機能が低下したままである。全身性内皮機能不全が子宮内発育に及ぼす影響は、遺伝子操作により全身性内皮一酸化窒素合成酵素（eNOS）を阻害したマウスモデルで示すことができる。これらのマウスを野生型の雄と交配してeNOSヘテロ接合体の子供を作ると、これらの子供は野生型の母親とeNOSノックアウトの父親から生まれた遺伝的に類似した子供よりも成人期に高血圧になる。この違いは、母親の内皮機能不全が子宮内の発症とその後の子孫の血圧不規則性に影響を与えることを強調するものとなっている。

一酸化窒素の利用可能性の低下とそれに続く内皮機能不全に直接関係するのは血管新生因子の変化である。循環血管新生因子の上昇は、胎盤機能不全の開始イベントから子癇前症への進行における重要なステップと見なされている。子孫における血管新生異常の持続は、後年、持続的な内皮機能障害につながると考えられている。動物モデルでは、Maynardらは胎盤成長因子の競合的結合体であるsFlt-1を妊娠8-9日目にアデノウイルスベクターで投与することにより、Sprague-Dawleyラットの子癇前症モデルを開発した … これらのラットは、高血圧、重い蛋白尿、糸球体内皮症を発症した。また、Luたちは、sFlt-1を導入したマウスの雄の子供が生後1日目から持続的に血圧を上昇させることを明らかにした。 Petrozellaたちは、sFlt-1と可溶性エンドグリン（sEng）タンパク質がヒトの子癇前症に関与していることを明らかにした。これらの因子は、びまん性内皮傷害に反応して胎盤から放出され、母体の血管系に大きな影響を与える。胎盤は通常sFlt-1とsEngを産生するが、これらの因子は子癇前症の影響を受けた妊娠では低酸素状態の胎盤から多量に産生され、子癇前症を発症する予定の女性ではPIGFやVEGFと相互作用している。著者らは、抗血管新生環境はsFlt1とPIGFの比率によって最もよく反映されると示唆し、抗血管新生のアンバランスのスナップショットを提供すると考えている。 LaMarcaらは、最近、RUPPが妊娠中のアンジオテンシンIIタイプI受容体の刺激になることを報告し、この受容体の刺激が子癇前症に重要な役割を果たすことを強調している。

6.3. 微小粒子の役割

内皮障害のレベルを直接評価するには、内皮微小粒子（EMPs）の定量化が必要かもしれない。これは、内皮細胞壁から排出される微小な膜状粒子で、蛍光抗体標識により血漿中に同定され、フローサイトメトリーにより定量化することができる。正常血圧の妊婦および非妊婦に比べ、重症子癇前症の女性ではより多くの微小粒子の総数が観察された。内皮微小粒子CD31+/42、CD105、CD62E+はすべて子癇前症の女性で上昇し、最初の2つは細胞のアポトーシスと関連している。また、これらはsFlt1 : PIGF比と正の相関があることが示されており、血管新生阻害が内皮細胞のアポトーシスに関連していることが示唆されている。機能的には、González-Quinteroらは、子癇前症の女性において、CD31+/42およびCD62E+ EMPのレベルが、平均動脈圧および蛋白尿レベルの悪化と有意な相関があることを示している。他の研究者は、これらのEMPのクリアランスが産後1週間まで遅れると報告しており、内皮のダメージが子癇前症の女性で持続し、その長期的な後遺症に関係しているかもしれないという説を支持している …

6.4. The Role of Inflammation

子癇前症の女性の内皮障害に反応して微小粒子の放出を誘発する正確な成分は不明であるが、内皮活性化因子として知られている炎症性サイトカインが関与しているとする説もある。腫瘍壊死因子α（TNF-α）やIL-1などのサイトカインは、子癇前症で上昇することが示されている。胎盤虚血に対するSFlt-1の上昇を媒介するTNF-αの役割については最近議論された。 Freemanらは最近、これらの観察を確認し、さらに20年前に子癇前症になった女性でIL-6/IL-10比が有意に上昇し、炎症の変化が持続していることを報告した。子癇前症の女性の胎盤組織と心臓病の強い家族歴のある女性の胎盤組織の遺伝子発現を比較すると、免疫機能や炎症反応に関連する遺伝子が、この2つの条件下で同様に発現していることが示されている … これらの知見から、子癇前症は全身性の強い炎症環境であると特徴づけられています。自己免疫疾患を持つ女性は、この症候群の発症リスクが高いことが知られているので、広範な内皮機能不全の引き金の1つは、確かに子癇前症で起こる免疫および炎症の変調かもしれない。興味深いことに、子癇前症妊娠後に生まれた新生児は、IL-8とナチュラルキラー（NK）細胞のレベルが上昇し、T細胞の機能が低下していることもわかっている.

6.5. Epigenetic Modulation

子宮灌流の低下と低酸素がどのように炎症性サイトカインの放出を促進し、全身の内皮および血管機能障害につながる抗血管新生因子を狂わせるのかについての理解はまだ不十分である。このような血管の変化の遺伝性を裏付ける仮説として、eNOSや炎症性調節因子をコードする遺伝子などの多型が、胎盤早期不全や低酸素などの有害な環境下で活性化されるエピジェネティックプログラミングが提唱されている。この活性化により、下流のサイトカインや血管新生タンパク質の転写機能が変化する可能性がある。内皮障害のレベルは、現在および将来の心血管リスクのバイオマーカーとして機能する可能性があるEMPを通じて定量化することができる。医療システムの盲点を軽減する

母親に対する子癇前症の健康影響は非常に明確で、最近のレビューでは、この状態が妊娠に関連する高血圧や糖尿病よりも母親の将来の血管リスクの予測因子である可能性が示唆されている。このレビューでは、さらに、子癇前症の母親から生まれた人に重大な健康被害が生じることが強調されています。幸いなことに、現在では、年齢を問わず、脳や心臓などの臓器における血管疾患のリスクが高いことが分かっている場合、血管イベントのリスクを減らすために取ることができる重要な手段がある。これらの対策には、積極的な血圧の観察、必要であれば高血圧の治療、血管障害やその他の合併症を軽減するための生活習慣の改善などが含まれます。例えば、最近の文献によると、1日の総運動量が多いほど、認知機能の低下や脳の萎縮を防ぐことが分かっています。しかし、我々は、子癇前症の母親の子孫に血管合併症のリスクが高いことを伝え、積極的にフォローアップを行うことを目的とした体系的な取り組みを知らない。血管疾患患者は、妊娠中や出産時の母親の健康状態を知らないことが多いようです。しかし、このような情報を提供するためには、事前に母親の同意が必要であるなど、倫理的に認められた範囲内で行わなければならない。これはまた、母親が子癇前症であった人がこの情報を知りたいと望んでいることを前提としています。これらの境界が尊重され、確認されれば、電子カルテの出現によってこの作業は容易になるかもしれませんが、これは普遍的に利用できるものではありません。それまでの間、小児科医、家庭医、その他の医療従事者は、この情報を探し出し、永久的な健康記録の一部とすることを、自分のケアをしている人々に勧めることをお勧めします。一旦、子癇前症妊娠の産物であることがわかれば、その人は血管の危険因子をモニターし、予防措置の恩恵を受けるために医療従事者と連絡を取り続けるよう助言されるべきです。このレビューが示すように、そうしなかった場合の結果は重大なものになる。

利益相反

著者のいずれも申告すべき利益相反はない。