要旨
橋本甲状腺炎（HT）とバセドウ病（GD）は甲状腺を冒す2大免疫疾患プロセスである。 両者の関係は複雑で、明確には理解されていません。 HTとGDは、ゲノム研究によって示された独自の遺伝的差異により、2つの独立した疾患プロセスであるという理論があります。 一方、一卵性双生児や同一家族内にHTとGDの両方が存在することから、これらは同じスペクトルの両端に位置すると考えられています。 本症例は、GDとHTの両方による甲状腺中毒症を呈した3名の患者について報告する。 初診時はGDによる甲状腺中毒症で、抗甲状腺薬で治療し、一時的に治癒した。 その後，全員がHTによるHashitoxicosisの形で甲状腺中毒症の再発を経験し，最終的に全員がGDによる甲状腺中毒症を発症し，放射線焼灼療法を必要とした
1. はじめに
橋本甲状腺炎(HT)とバセドウ病(GD)は小児における後天性甲状腺機能障害の大半を占める2つの自己免疫性甲状腺疾患である。 この2つの疾患は、ゲノム研究によって明らかにされた独自の遺伝的差異により、全く別の疾患プロセスであることが示唆されています。 一方、一卵性双生児や同一家系に見られることから、両者は同じスペクトルの両端であると考えられてきました。 これらの発症メカニズムとして、TSH受容体（TSHR）、サイログロブリン、甲状腺ペルオキシダーゼなど、複数の甲状腺抗原に対する耐性喪失が共通して提唱されている。 このことが甲状腺へのTリンパ球の浸潤につながり、Tヘルパー1（Th1）細胞とTヘルパー2（Th2）細胞のバランスによって、2つの別々の経路をたどる可能性があります。 Th1細胞を介した自己免疫により、HTでは甲状腺細胞のアポトーシスと甲状腺機能低下症が起こり、一方、刺激性抗体を伴うTSHRに対するTh2媒介の体液性反応の過敏性により、GD甲状腺中毒症が起こる。
小児集団におけるHTの正確な発生率は不明だが、GDよりもはるかに頻繁に発生している。 通常、無症状であるため、ルーチンの生化学検査で偶然に診断されることが多い。 臨床的に、HT は固い非テンダー性の甲状腺腫を呈し、時には甲状腺機能低下症の臨床的証拠を伴うことがある。 まれに、HTはハシトキシコーシスを呈することがある。これは、甲状腺細胞の炎症性破壊による前段階の甲状腺ホルモンの放出に起因する、一過性の甲状腺中毒症の一形態である。 炎症が治まり、甲状腺ホルモンの放出がTSHRの継続的な刺激によるものではないため、通常、数ヶ月で治まる。
GDはHTよりはるかに頻度が低く、発症率は約1：10,000ですが、小児集団における甲状腺中毒症の最も一般的な原因となっています。 臨床的には、GDは、固い、非テンダー甲状腺腫、眼球障害、末梢振戦、舌の筋収縮、頻脈、および/または高血圧を呈することがある。
HTの診断は、抗甲状腺ペルオキシダーゼ抗体（抗TPO Ab）および抗サイログロブリン抗体（抗TG Ab）の存在によって確定される。 GDの診断検査は、2つの異なるアッセイで測定されるTSHR自己抗体の同定に依存する。 1つは放射性受容体アッセイで、放射性標識された甲状腺刺激ホルモン（TSH）と競合してTSHRに結合するTSHR自己抗体の能力を測定するものである。 これらは一般にTSH結合阻害免疫グロブリン（TBII）と呼ばれる。 2つ目の診断検査は、サイクリック・アデノシン一リン酸（cAMP）の産生を介してTSHR活性を刺激するTSH自己抗体の能力を測定するバイオアッセイである. これらの抗体は甲状腺刺激性免疫グロブリン（TSIG）として知られ、GDにおける甲状腺中毒症の直接的な原因である。
興味深いことに、診断時にはTBIIとTSIG抗体に加えて、抗TPO Abと抗TG AbがGD患者の最大70％に検出されることがある … しかし、その逆はHTでは当てはまらず、TPOおよび/またはTG抗体のみが一般的に上昇する。
我々は、GDによる生化学的・臨床的甲状腺中毒症を呈し、最初の甲状腺中毒症が自然治癒したと推定された後、Hashitoxicosisによる生化学的甲状腺中毒症の再発、その後GDによる第3期の生化学的・臨床的甲状腺中毒症を経験した3例を報告する。
2 症例提示
1 例目． 15歳女性は、月経不順の検査で確認された2.4 ng/dL (0.9-1.4) のフリーT4 (FT4) 上昇と 0.02 mIU/L (0.5-4.3) のTSH抑制から、甲状腺中毒症と診断された。 追加検査で抗TPO抗体が180IU/mL（0-35）、抗TG抗体が136IU/mL（0-20）と上昇し、TBIIは22％（≦16）と高く、TSIGは119％（≦125）と正常範囲内であることが示された。 身体所見では、固い非転位の甲状腺腫のみであった。 I123甲状腺の取り込みとスキャンでは，4時間取り込みが34％（5-15％），24時間取り込みが62％（15-35％）と増加した。
GDによる甲状腺中毒症と診断されたが有意な症状がないため治療は行わなかった。 6か月後、動悸、不眠、体重減少、舌の筋収縮、末梢の振戦、頻脈、高血圧を伴う生化学的な甲状腺中毒症の悪化が生じた。 検査では，ピークFT4が10.4ng/dL，TSHが0.01mIU/Lに抑制された． TBII抗体は49％に増加し、TSIGは158％であった。 メチマゾール（MMI）療法が開始され、2カ月以内に生化学的および臨床的に甲状腺中毒症が消失した。 18ヶ月後、GD抗体が陰性となり、自然消退を確認するためMMIを中止した。 MMI を中止して 4 ヵ月間、生化学的・臨床的に甲状腺機能不全が維持された。 4ヵ月後に臨床症状のない生化学的甲状腺中毒症が発症し（ピークFT4 2.4 ng/dL、TSH 0.01 mIU/mL）、抗TPO抗体とTG抗体がそれぞれ>1000 IU/mL と 147 IU/mL で、TBIIとTSIGは陰性のままであった。 甲状腺検査では、4時間値は2.5％、24時間値は2.3％と低値であった。
6週間後、実際に原発性甲状腺機能低下症が発症し(FT4 0.6 ng/dL, TSH 25.66 mIU/mL) チロキシン補充療法が開始された。 しかし、3ヶ月以内に臨床的および生化学的な甲状腺中毒症と診断され、治療を中止したにもかかわらず悪化した（ピークFT4 3.9 ng/dL、TSH 0.01 mIU/mL）。 放射性ヨウ素治療（RAI）は成功し、サイロキシン補充療法を再開すると2カ月で原発性甲状腺機能低下症が発症した。 14歳男性が2ヶ月間の触診、ジリジリ感、不眠、熱不耐性、10ポンドの体重減少の病歴で来院した。 初診時，非転子性，硬い甲状腺腫，舌の筋攣縮，末梢性振戦，深部腱反射の亢進，頻脈，高血圧がみられた． wFT4 5.6 ng/dL，TSH <0.01 mIU/mL，TBII 34%（≦16），TSIG 130%（≦125） 陽性，抗TPO Ab 107 IU/mL（<35）， 抗TG Ab 90 IU/mL（<20） よりGDによる甲状腺中毒と診断された。 その後、MMI療法を行い、24ヶ月後に中止し、その後12ヶ月間、臨床的にも生化学的にも甲状腺機能低下状態が続いた。
無症状ではあったが、追跡検査で生化学的甲状腺中毒症（ピークFT4 3.9ng/dL, TSH 0.01mIU/mL) が認められ、抗TPO、抗TG Ab値はそれぞれ308 IU/mL, 147 IU/mL, TBII、TSIG抗体値はマイナスであった。 I123甲状腺の取り込みとスキャンでは、4時間取り込みが3％、24時間取り込みが5％と低値であった。 その後，ハシトキシ症が診断されたが，治療の必要はなかった。 しかし、その後の臨床的および生化学的モニタリングにより、FT4値の上昇とそれに伴う臨床的な甲状腺中毒症の発症が明らかになった。 甲状腺の再吸収とスキャンにより、4時間および24時間の吸収率がそれぞれ70%と82%に上昇した。 RAIを施行したが、1ヶ月で甲状腺機能低下症を発症し、現在サイロキシン補充療法を実施している。 症例の二卵性双生児の姉は17歳の時、ジリジリ感、不安感、舌の筋収縮、末梢の震え、高血圧と頻脈を訴えて当院救急外来を受診した。 検査ではFT4が>7.77 ng/dL（0.9-1.8），TSH 0.01 mIU/mL（0.35-5.5） と極めて高く，TSIG 432%（<140）， TBII 83.2%（≦16） と陽性，抗TPO Ab 606 IU/mL（<35）， 抗TG Ab 陰性が認められた． GDによる甲状腺中毒症と診断され，MMI療法が開始された。 1年半の治療後、TSIGとTBII抗体が陰性であったため、MMIを中止して試験を開始した。 彼女は、12ヶ月間MMIを解除しても臨床的および生化学的に甲状腺機能不全を維持したが、その間に生化学的な甲状腺中毒症が発生した。 FT4は3.0ng/dLでピークに達し、TSHは0.002mIU/mLに抑制された。 抗TPO Abは612 IU/mLと陽性で、TSIGとTBIIは陰性であった。 無症状が続いている。 I123 甲状腺吸着検査で4時間吸着率2.9%（5-15）、24時間吸着率4.7%（10-35）と低く、ハシトキシ症が示唆された。 その後、ピークFT4 7.4 ng/dL、TSH 0.001 mIU/mLと抑制され、甲状腺中毒症の臨床症状を呈した。 TSIGは506％，TBIIは78.3％，抗TPO Abは>900 IU/mLで陽性となった． GDによる甲状腺中毒症の再発のためMMIが再開され、再度のI123甲状腺取り込みとスキャンで4時間および24時間取り込みがそれぞれ66％と68％に上昇したためRAIが行われた。 RAI後、原発性甲状腺機能低下症を発症し、サイロキシン補充療法で治療した
3. 考察
この3名は、3相の甲状腺中毒症を呈した非常に興味深い患者で、最初はGDによる生化学的および臨床的甲状腺中毒症、その後MMI治療をやめてハシトキシ症による生化学的甲状腺中毒症のみの再発、そして再びGDによる生化学的および臨床的甲状腺中毒症となった。
HTとGD間の正確な関係性は、引き続き議論され続けている。 ヒトの全ゲノムスキャン研究により、HTとGDに関連する遺伝子座の間にユニークな違いがあることが明らかになったこともあり、これらは2つの別々の疾患プロセスであると示唆されている。 あるいは、これらは同じスペクトルの両端と見なされてきた。 これは、一卵性双生児の一人がHT、二人がGDであること、同一家族内でHTとGDが発生すること、同一患者でGDの後にHTが発生することを記述した報告に基づいている
3人の患者の最初の甲状腺中毒症の原因がGDではなく、Hashitoxicosisであることは議論できない。 甲状腺中毒症の重症度，臨床症状と徴候の存在，薬物療法の必要性，甲状腺中毒症の期間，TSIGとTBII抗体陽性の存在に基づくと，最初の甲状腺中毒症の病因はGDであると結論付けるのは妥当である。
GD抗体が陰性であるにもかかわらずHT抗体が存在することによる甲状腺中毒症の再発、臨床症状や徴候がないことによる軽度の経過はすべてGDではなくHashitoxicosisを示唆するものであった。 さらに、I123の取り込みとスキャンを繰り返すと、HTに伴う炎症性甲状腺炎を示す取り込みがあり、GDの診断に必要な取り込みの増加は見られなかった。
もう一つの可能性として、少なくとも患者の甲状腺中毒症から最終的な甲状腺機能低下症への移行については、GDでTSHのTSHRへの結合を阻害する自己抗体（TSHR阻害抗体またはTSH刺激阻害免疫グロブリン）の発生とその後の甲状腺機能低下の可能性があったかもしれないが、ありそうにない説明であった。 しかし、これらの抗体の存在は極めて稀な生化学的現象であるだけでなく、当時のTBII検査が陰性であったことから、これらの抗体や他のTSHR自己抗体が存在しないことが示唆された。
この報告は、GDによる甲状腺中毒症、ハシトキシ症による甲状腺中毒症、そしてGDによる甲状腺中毒症を同一人物で初めて報告しただけでなく、これら二つの自己免疫過程の同時発生は、これらが別々の過程ではなく、同じ自己免疫スペクトルの一部であるという概念を強調するものとして重要であると考える
Competing Interests
The authors declare that they have no competing interests.
The authors declare that they have no competing interests.