SIDE EFFECTS
以下の副作用は、添付文書の他のセクションでより詳細に説明されています。
- 小児、青年期における自殺念慮および自殺行動。 若年成人
- 認知症高齢者における死亡率増加の件関連精神病
- 神経遮断性悪性症候群（NMS）
- 好酸球増加と全身症状を伴う薬物反応（DRESS）
- 高血糖
- 脂質異常
- 体重増加
- セロトニン症候群
- Angle-YouTube
- アレルギー反応・発疹
- 躁病・軽躁病
- 遅発性ジスキネジア
- 起立性低血圧
- 転倒
- 白血球減少, 好中球減少症。 無顆粒球症
- 嚥下障害
- 痙攣
- 異常出血
- 低ナトリウム血症
- 認知障害および運動障害
- 体温調節障害
- QT 延長
- 高プロラクチン血症
- 中止勧告 副作用
抗コリン作用（抗ムスカリン作用）
臨床試験の経験
臨床試験は大きく異なる条件のもとで行われているため、臨床試験を実施した場合。 ある医薬品の臨床試験で観察された副作用の割合は、他の医薬品の臨床試験での割合と直接比較することはできず、実際に観察される割合を反映または予測しない場合があります。
表中のデータは、記載されたタイプの治療上緊急の有害反応を少なくとも1回経験した人の割合を示しています。
成人
以下の情報は、治療抵抗性うつ病、双極I型障害に伴ううつ病エピソード、精神病を伴う大うつ病性障害、性機能障害を持つ患者2547人、約1085患者年からなるSYMBYAXの臨床試験データベースから得られたものです。 SYMBYAXの投与条件や投与期間は非常に多様で、（重複しますが）非盲検試験や二重盲検試験、入院患者や外来患者、固定用量試験や用量調節試験、短期または長期の投与などが含まれます。
双極I型障害および治療抵抗性うつ病に伴ううつ病エピソードを含む短期間の対照試験における治療中止に関連する有害反応
全体として、シンビヤックス群では771例中11.3%が有害反応により中止したのに対し、プラセボ群は477例中4.4%が中止となりました。 MedDRA辞書コーディングによるSYMBYAXの使用に関連した中止の原因となった有害反応（SYMBYAXで1%以上、プラセボより大きい発生率）は、体重増加（2%）と鎮静（1%）であり、プラセボ群では体重増加および鎮静の発生率は0%でした。
双極I型障害および治療抵抗性うつ病に伴ううつ病エピソードを含む対照試験で一般的に観察される有害反応
短期試験において、MedDRA辞書コーディングにより、シンビャックスの使用に関連して最もよく観察された有害反応（シンビャックス対照データベースにおける発生率が5％以上、プラセボの少なくとも2倍）は次のとおりでした。 注意力散漫、口渇、疲労、過眠、食欲増進、末梢性浮腫、鎮静、傾眠、振戦、霧視、体重増加。 オランザピンとフルオキセチンを併用した臨床試験で報告された副作用は、オランザピンまたはフルオキセチン単剤治療中に発現した副作用と概ね一致しています。
治療抵抗性うつ病の成人を対象とした47週間の維持療法試験では、シンビヤックス使用による副作用は短期試験で認められたものと概ね類似していました。 体重増加、高脂血症、高血糖は、試験期間中、SYMBYAXを投与された患者で観察されました。
双極I型障害および治療抵抗性うつ病に伴ううつ病エピソードを含む短期間の対照試験で2％以上の発生率で発生した有害反応
表16は、SYMBYAX使用に関連する治療上有害な副作用を列挙しています（発生率はSYMBYAXで少なくとも2%、プラセボで2倍以上）。 SYMBYAX対照群の列にはさまざまな診断名を持つ患者が含まれ、プラセボの列には双極性障害うつ病および精神病性特徴を持つ大うつ病の患者のみが含まれています。 成人における短期間の対照臨床試験での発生率
| 臓器分類 | 有害反応 | 事象報告患者の割合 | ||||
| SYMBYAX-」は「SYMBYAX-」を意味します。 対照薬 （N=771） |
プラセボ （N=477） |
|||||
| 眼障害 | 視力 かすむ | 5 | 2 | |||
| 胃腸障害 | ドライマウス | 15 | 6 | |||
| 鼓腸 | 3 | |||||
| 腹部膨満 2 | 0 | |||||
| 一般障害および投与部位の状態 | 疲労 | 12 | 2 | |||
| Edemaa | 15 | 2 | ||||
| Asthenia | 3 | 1 | ||||
| 疼痛 | 2 | |||||
| 膿胸 | 21 | |||||
| 感染症および伝染病 | 副鼻腔炎 | 2 | 1 | 体重増加 | 25 | 3 |
| 代謝および 栄養障害 | 食欲増進 | 20 | ||||
| 筋骨格系および 結合組織障害 | 関節痛 | 1 | ||||
| 四肢の痛み3 | 1 | |||||
| 筋骨格系の硬直 | 2 | 1 | 傾眠b | 27 | 11 | |
| 振戦9 | 3 | |||||
| 注意力障害 | 5 | 1 | ||||
| 精神疾患 | 落ち着きがない | 1 | ||||
| 思考が異常2 | 1 | |||||
| 神経質 | 2 | 1 | ||||
| 生殖機能 | 勃起障害 | 2 | 1 | |||
| a 浮腫を伴うもの。 末梢性浮腫、孔食性浮腫、全身性浮腫、眼瞼浮腫、顔面浮腫、重力性浮腫、局所性浮腫、眼窩周囲浮腫、腫脹、関節腫脹、腫顔、眼球腫脹。 b 傾眠、鎮静、過眠、嗜眠を含む |
||||||
錐体外路症状
Dystonia, Class Effect For Antipsychotics
ジストニア（筋肉群の長引く異常収縮）の症状は治療開始数日中に感受性者で生じることがある。 ジストニア症状には、首の筋肉の痙攣、時には喉の締め付け感、嚥下困難、呼吸困難、舌の突出感などが含まれます。 これらの症状は低用量でも起こり得ますが、第一世代抗精神病薬の高力価および高用量では、その頻度と重症度が高くなります。 一般に、抗精神病薬を投与されている男性および若年層では、急性ジストニアのリスクが高いことが観察されるが、オランザピンとフルオキセチンの併用では、ジストニアの事象はまれ（<1%）に報告されている。
臨床試験で観察された追加所見
性的機能障害
双極性障害患者を対象とした対照試験プールにおいて、シンビヤックス群では、治療起因の有害反応である性欲低下、アノーガズム、勃起不全および射精異常がプラセボ群より高い割合で認められました。 SYMBYAX群では、性欲減退の1例が投与中止に至った。 フルオキセチン群を含む対照試験では、シンビヤックス群の性欲減退および射精異常の割合は、フルオキセチン群よりも少なかったです。 51>
プリアピズムを含む性的機能不全は、すべてのSSRIで報告されています。 SSRIの使用に関連する性機能障害の正確なリスクを知ることは困難ですが、医療従事者はそのような可能性のある副作用について日常的に問い合わせるべきです。
シンビヤックスまたはフルオキセチン治療による性機能障害を検討する適切でよく管理された研究は存在しません。 フルオキセチンの治療を中止した後も、時折、性的機能障害の症状が持続することがあります。
他のオランザピン臨床試験で観察された用量間の差異
統合失調症又は統合失調感情障害患者におけるオランザピン10 mg/日（N=199）、20 mg/日（N=200）、40 mg/日（N=200）を比較した単一の8週間無作為二重盲検固定用量試験において、以下の安全性に関する成果において3用量間で統計的有意差が観察されました。 体重増加、プロラクチン上昇、疲労感、めまい。 ベースラインからエンドポイントまでの平均体重増加量（10mg/日：1.9kg、20mg/日：2.3kg、40mg/日：3kg）は、10mg/日と40mg/日の間で有意差が認められました。 試験期間中の任意の時点における治療起因性プロラクチン上昇＜1330＞24.2ng/mL（女性）または＜1330＞18.77ng/mL（男性）の発現率（10mg/日：31.2%、20mg/日：42.7%、40mg/日：61.1%）、疲労（10mg/日：1.5%、20mg/日：2.1%、40mg/日：6.0%）は有意差が認められましたが、疲労は10mg/日と40mg/日では有意差がありませんでした。6％）が認められ、10mg対40mg及び20mg対40mgの間で有意差がみられた。また、めまい（10mg/日：2.6％、20mg/日：1.6％、40mg/日：6.6％）は20mg対40mgで有意差が認められた。
臨床研究で認められたその他の副作用
以下は臨床研究でシンビヤックスを使用した患者が報告した治療起因性の副作用の一覧である。 このリストは、（1）以前の表または添付文書の他の場所に既に記載されている反応、（2）薬物の原因が不明である反応、（3）一般的であるため参考にならない反応、（4）重大な臨床的意味を持たないと考えられる反応、（5）プラセボと同等またはそれ以下の発生率の反応を含めることを意図したものではありません。
副作用は、以下の定義により、身体系別に分類した。頻度の高い副作用は、少なくとも1/100の患者に発生したものであり、頻度の低い副作用は、1/100から1/1000の患者に発生したものであり、稀な反応は、1/1000未満の患者に発生したものである。
身体全体-頻度：悪寒、頚部硬直、光線過敏症、稀：死亡1.
心血管系-頻度：血管拡張症。
消化器系-頻度：下痢；頻度外：胃炎、胃腸炎、悪心・嘔吐、消化性潰瘍；稀：消化管出血、腸閉塞、肝脂肪沈着、膵炎
血液・リンパ系-頻度：斑状出血；頻度外：貧血、血小板減少；稀：白血球減少、紫斑病
血液・リンパ系-頻度：斑状出血、腸閉塞；頻度外：血小板減少。
代謝及び栄養系-頻度：全身性浮腫、体重減少；稀：ビリルビン血症、クレアチニン増加、痛風
筋骨格系-稀：骨粗鬆症
代謝及び栄養系-頻度：全身性浮腫、体重減少、稀：ビリビン酸血症。
神経系-頻度：健忘症；頻度外：運動失調、頬舌症候群、昏睡、脱人格化、構音障害、情動不安定、多幸感、運動低下、運動障害、ミオクローヌス；希：運動過多、性欲増加、離脱症候群
呼吸器-頻度：鼻出血、あくび；希：喉頭鳴動感
呼吸器-頻度は低い。
皮膚及び付属器-まれ：脱毛、乾燥皮膚、そう痒症；まれ：剥離性皮膚炎
特殊感覚-頻繁：味覚倒錯；まれ：収容異常、ドライアイ
皮膚及び付属器-頻繁：脱毛症、乾燥皮膚、そう痒症。
泌尿器系-頻度：乳房痛、月経痛2、頻尿、尿失禁；頻度低：無月経2、女性授乳期2、月経困難症2、尿閉、尿意切迫、排尿障害；希：乳房拘縮2
1 この用語は重篤な有害事象を示しているが、医薬品副作用に関する定義に合致していない。
2 性別で調整されています。
オランザピン又はフルオキセチン単剤療法で認められたその他の副作用
市販前の臨床試験において、シンビヤックス投与患者には認められなかったが、オランザピン又はフルオキセチン単剤療法で報告されている以下の副作用があります。 再生不良性貧血、ブルキシズム、胆汁性黄疸、糖尿病性昏睡、排尿障害、好酸球性肺炎3、多形紅斑、食道潰瘍、婦人科出血、頭痛、低血圧、黄疸、好中球減少、レストレスレッグス症候群、吃音4、突然死3、発汗、暴力行為3です。 51>
3 これらの用語は重篤な有害事象を表しますが、医薬品の副作用の定義には当てはまりません。
Children And Adolescent Patients (Aged 10 To 17 Years) With A Diagnosis Of Bipolar Depression
以下の情報は、10～17歳の双極性I型障害の患者を対象に、シンビヤックスの治療について調査した8週間の無作為プラセボ対照臨床試験から得られたものです。
小児を対象とした単一試験における投与中止に関連する有害反応-全体として、SYMBYAX群では170例中14.1%が有害反応により中止したのに対し、プラセボ群では85例中5.9%が中止しました。 MedDRA辞書コーディングによるSYMBYAXの使用に関連する投与中止に至った有害事象（SYMBYAXで1%以上、プラセボより大きい発現率）は、体重増加（2.9%）、自殺念慮（1.8%）、双極性障害（1.2%）および傾眠（1.2%）であり、プラセボの患者では体重増加、双極性障害および傾眠は0%、1%であり、対照群は1.2%であった。自殺念慮の発生率2%。
発生率が2%以上でプラセボより大きい副作用-表17は、SYMBYAXの使用に関連する治療上緊急の有害反応（SYMBYAXの発生率は2%以上、プラセボの2倍以上）を列挙したものです。 小児双極Ⅰ型うつ病を対象とした8週間の無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験における発生率。
| 全身器官クラス | 有害反応 | イベントを報告した患者の割合 | |
| SYMBYAX (N=170) |
Placebo (N=85) |
||
| 神経系障害 | Somnolencea | 24 | |
| 振戦 | 9 | 1 | |
| 調査 | 体重増加 | 20 | 1 |
| 血中トリグリセリド増加 | 7 | 2 | |
| 血中コレステロール増加 | 0 | ||
| 肝酵素増加b | 9 | 1 | |
| 消化器障害 | 消化不良 | 3 | 1 |
| 代謝および栄養障害 | 食欲増進 | 17 | 1 |
| 精神科疾患不安 | 3 | 1 | |
| 落ち着かない | 3 | ||
| 自殺念慮 | 2 | 1 | |
| 筋骨格系および結合組織障害 | 背痛 | 2 | 1 |
| 傷害, 中毒および処置の合併症 | 偶然の過量投与 | 3 | 1 |
| 生殖器系。 系及び乳房障害 | 月経困難症 | 2 | 0 |
| a 傾眠を含む。 鎮静、過眠。 嗜眠は報告されていない。 b アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、肝酵素増加、肝機能検査異常、γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加、トランスアミナーゼ増加などが含まれる。 |
|||
Vital Signs And Laboratory Studies – Adults
Vital Signs
SYMBYAX投与患者で頻脈、徐脈、起立性低血圧が発生しています 。 シンビヤックス投与患者の平均起立脈拍数は0.7拍/分減少した。
臨床検査値の変化
SYMBYAXの臨床試験（治療抵抗性うつ病、双極I型障害に伴ううつ病エピソード、精神病を伴う大うつ病性障害、性機能障害を含む）において、以下の治療起因の臨床検査値（ベースラインで正常から試験中の任意の時点で異常）の頻度はプラセボと比べ統計的に有意に高く関連性が認められました。 プロラクチン上昇（28％ vs 5％）、尿素窒素上昇（3％ vs 0.8%）、尿素窒素の上昇（3% vs 0.5%）、アルブミンの低下（3% vs 0.3%）、重炭酸塩の低下（14% vs 9%）、ヘモグロビンの低下（3% vs 0%）、無機リンの低下（2% vs 0.5%）。3%）、リンパ球の低下（2% vs 0%）、総ビリルビンの低下（15% vs 4%）。
オランザピンと同様に、シンビヤックスでも肝アミノトランスフェラーゼおよびアルカリホスファターゼの無症状な上昇が観察されています。 SYMBYAX対照データベースにおいて、臨床的に有意なALT上昇（ベースライン時の正常上限の<3倍から≧3倍ULNへの変化）は、SYMBYAX投与患者の5%（38/698）で認められ、プラセボ投与患者の0.5%（2/378）およびオランザピン投与患者の4%（33/751）であったと報告されています。 ULNの5倍以上のALT上昇は、プラセボ投与患者の0.3％（1/379）およびオランザピン投与患者の1％（11/760）に対し、シンビヤックス投与患者の2％（11/701）に観察されました。 ALT値が上昇した患者のうち、黄疸や肝不全を経験した患者や、Hyの法則の基準を満たした患者はいませんでした。 ALT値は、SYMBYAXによる治療を継続した患者またはSYMBYAXを中止した患者の大多数において、最終フォローアップ時に正常に戻るか、減少していました。
市販後、オランザピン治療を受けた患者で肝炎のまれな報告があります。 51>
肝障害の徴候や症状がある患者、限られた肝機能予備能に関連する既往症のある患者、および肝毒性の可能性がある薬剤で治療を受けている患者では、注意が必要である。
クレアチンホスホキナーゼの増加は、シンビヤックスで治療した患者ではごくまれに、オランザピン治療患者の臨床試験ではまれに報告されています。
QT Interval Prolongation
シンビヤックスで治療した患者のQTcF≧450 msec（男性）と QTcF≧470 msec（女性）はしばしば報告されています（1%以上）。 臨床試験において、シンビヤックス投与に伴うQTcF>500 msecの発生率はまれであり、プラセボ投与に伴う発生率との間に有意差は認められませんでした。 成人患者を対象にSYMBYAXとプラセボを直接比較した1件の臨床試験におけるSYMBYAX投与患者のQTc間隔の平均増加量（5.17 msec）は、プラセボ投与患者のそれ（-1.66 msec）よりも有意に大きくなっています。
小児および思春期（10～17歳）
10～17歳の双極I型うつ病の治療薬としてシンビヤックスを検討した8週間の無作為プラセボ対照臨床試験において、以下のことが観察されました：
Vital Signs
シンビヤックスを投与された患者はプラセボ投与された患者と比較して平均起立血圧および起立脈拍数が治療グループ間で有意差は認められませんでした。
体重。 7%以上の体重増加は、シンビヤックス群の52.4%、プラセボ群の3.6%に認められました。
臨床検査値の変化
シンビヤックスは、プラセボと比較して、以下の臨床検査値における治療上緊急の所見（ベースラインで正常または低値から試験中のいずれかの時点で異常）の頻度が統計的に有意に高いことと関連していました：ALT上昇（45.ALT上昇（45.9% vs 2.5%）、AST上昇（33.7% vs 7.6%）、空腹時総コレステロール上昇（28.9% vs 8.2%）、空腹時LDLコレステロール上昇（19.7% vs 6.5%）、空腹時トリグリセリド上昇（52.3% vs 27.3%）、そしてプロラクチン上昇（85% vs 36%）であった。 肝酵素値が上昇した患者のうち、黄疸や肝不全を経験した患者やHyの法則の基準に合致する患者はいなかった。 プロラクチン上昇に関連する可能性のある有害事象を経験した患者は5名でした。これらの事象には月経困難症、乳汁漏出症、排卵障害が含まれます。
QT Interval Prolongation
SYMBYAX はプラセボと比較して統計的に有意なQTcF間隔の平均増加 (8.2 msec ) と関連しました。 QTc60msec以上またはQTc480msec以上を示した患者はいませんでした。
Postmarketing Experience
承認後のSYMBYAXの使用において、以下の有害反応が確認されています。 これらの副作用は、規模が不明確な集団から自発的に報告されたものであるため、その頻度を確実に推定することや薬剤曝露との因果関係を評価することは困難である。
市場導入以降に報告された、SYMBYAX治療と時間的（因果関係は必ずしもない）に関連する有害反応には、横紋筋融解症および静脈血栓塞栓症（肺塞栓症および深部静脈血栓症を含む）があります。
シンバイアックス（オランザピンおよびフルオキセチン）
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