CONCLUSIONS
本研究では、様々な治療法の間で総死亡率リスクに統計的に有意な差を認めず、総死亡率はスルホニルウレア剤の選択によって大きな影響を受けないことが示唆されました。 しかし、CADが記録されている患者のサブ解析では、グリブリド対グリメピリドで総死亡リスクが上昇する傾向があり（ハザード比1.36 ）、驚くべきことにSUR1特異的スルホニル尿素のグリピジド対グリメピリドで死亡リスク上昇の傾向があった（1.36 ）。39 ）が観察され、CADの基礎疾患を持つ患者にはグリメピリドが好ましいスルホニル尿素であることが示唆された。
この研究では、特定のスルホニル尿素で治療した患者の間に死亡リスクの明らかな差は認められなかったが、死亡率の差が実際に存在する可能性はまだある。 CADのサブ解析では患者数が有意に少なく，グリメピリドでリスクが低下する傾向が強いという結果であった。 サンプルサイズが大きければ、有意差が検出された可能性は十分にある。 しかし、たとえサンプルサイズが十分であったとしても、有意でないP値は低い検出力に関連する傾向があるので、事後的に検出力を計算することは適切ではないだろう（15）。 サンプルサイズが大きいので、全患者を対象とした本解析では、死亡率に臨床的に意味のある差が出る可能性は低いと思われる。 点推定値（ハザード比）はすべて1に非常に近かった
回帰モデルにおける実質的な多重共線性は、個々の変数（例えば、スルホニルウレアタイプ）と関心のある結果との関連について誤った結論を引き起こす可能性がある。 我々は、スルホニル尿素の比較について、分散インフレーション係数を計算した。 分散インフレ係数は，コホート全体で1.93から1.95，文書化されたCADを持つ患者のサブセットで2.35から2.40であり，スニー（16）によれば，実質的に多重共線性は存在しそうにないことを示している。
特定のスルホニルウレアによる死亡リスク（全体または心血管死亡）について文献内で食い違いが生じている。 最近の報告では、心筋梗塞後の様々なスルホニル尿素の使用者において、30日死亡率、1年死亡率ともに実質的な（統計的に有意な）違いは認められず（グリクラジド単独療法では死亡率が低い傾向が見られたが）、死亡率はスルホニル尿素の選択により実質的に影響を受けないことが示唆された（17）。 しかし、Khalangotら（18）は、グリクラジドとグリメピリドはグリベンクラミド（グリブライド）治療に対して総死亡率が低く（それぞれ0.33 , P < 0.001 , 0.605 , P < 0.01）、グリクラジドとグリベンクラミド（グリブライド）治療の間で心血管死亡率の減少が見られた（0.29 , P < 0.001） と述べています。 Horsdalら(17)の解析と我々の解析では，Khalangotら(18)の解析と比較して点推定値（ハザード比）が大きく異なるが，これはKhalangotらが交絡の原因となりうる多くの変数をほとんど調整していないためと思われる＜1630＞＜8455＞特定のスルホニルウレア剤で死亡リスクが増加するメカニズムはさまざま提案されている． SUR受容体や心筋虚血プレコンディショニングに対する個々のスルホニル尿素の効果は異なるものの、SUR結合特性とは別に低血糖リスクに関する効果も異なっており、死亡率に影響を与えている可能性がある(13)。 我々の解析で検討したスルホニルウレア剤の中で、グリブリドは低血糖が記録された最も一般的な薬剤である（19）。 グリブリドは、グリメピリドと比較して、深部低血糖の状態でもインスリン分泌をより強く刺激し続けることが示されています（20）。これは、グリブリドが他のスルホニルウレア剤と異なり、β細胞内に蓄積し（21）インスリン分泌を延長させることが一因と考えられます。 したがって、低血糖が死亡率の上昇に支配的な役割を果たしている可能性がある（それぞれSUR受容体に対する選択性や作用の違い、虚血性前照療法よりも）。これは、スルホニル尿素薬、特にメトホルミンと比較した場合に、以前から報告されていたことである（14、22⇓-24）。 グリブリドで報告された低血糖のリスクの増加（および個々のスルホニル尿素に固有の他の薬理学的特性の違い）以外では、スルホニル尿素は、低血糖のリスクを増加させる。 8455＞本研究には、多くのレトロスペクティブ研究に内在する限界がある。 解析はEHRに入力された最初の処方箋に基づく薬物への曝露に基づいて行われたが，処方された薬物を遵守しているかどうかの記録はない。 ベースライン時の処方薬によって、患者がどの投薬群に属するかが定義されたが、ベースライン後の投薬曝露時間は不明である。 現在の臨床現場では、ある薬物群から別の薬物群へ、あるいはスルホニルウレア薬から別の薬物群へ変更するよりも、ベースラインの薬物に新たな薬物が追加される可能性が高いことが示唆される。
本研究の投薬群は，ベースライン変数やリスク因子に関してバランスがとれていなかったが，多変量解析により，死亡リスクに関して最も関連性の高いベースライン変数やリスク因子の差異を調整した。 共変量には時間の経過とともに変化するものもあるが、（個々の薬剤の固有の特性以外に）特定のスルホニルウレア剤と他の薬剤とで有利になるような変化は予想されない。 それにもかかわらず、測定されていない変数や特性の違いを調整することができなかった。
本研究ではスルホニルウレア単剤療法は無作為化されていないため、選択バイアスが存在する可能性がある。 コスト（食品医薬品局は2005年11月までグリメピリドの初めてのジェネリック製剤を承認しなかった）、患者の年齢、糸球体濾過量の減少、低血糖のリスク、または心筋虚血前処理に対する効果の違いの認識により、あるスルホニル尿素が他のものより選択された可能性がある。 ただし、年齢と腎機能不全は死亡リスクの上昇と関連するが、多変量解析ではベースラインの年齢と腎機能の差を調整したため、この結果は説明できないと思われる。 本研究の全期間を通じてグリメピリドのジェネリック医薬品が入手できなかったことを考慮し、2000年国勢調査の郵便番号データから推定した世帯収入の中央値を多変量解析に含めて社会経済状態を調整した。
この研究の強みは、8年まで追跡した大規模コホートと多様な患者集団における薬剤の実効性を持つことである。 さらに、死亡率に大きな影響を与える多くのベースライン変数（EHRで正確に把握されている）を調整した。 さらに、我々の結果をSSDIにリンクさせることで、EHRでフォローアップが失われた患者の死亡率を把握することができた。
我々の結果は、コホート全体において個々のスルホニル尿素（グリブリド、グリピジド、グリメピリド）間で死亡リスクの増加は確認できなかったが、CADが証明されている患者ではグリメピリドが全体の死亡率減少に向かう傾向という証拠を発見し、グリメピリドが基礎疾患のある患者に望ましいスルホニル尿素であるかもしれないと示唆するものであった。 様々なスルホニルウレア剤によって総死亡率（または心血管系死亡率）リスクが上昇するかどうかについては、文献上、矛盾する結果が示されている（12,17,18）。 この矛盾は、個々のスルホニル尿素に固有の薬理学的特性の違いが、特に既存のCADを持つ患者において、有害な心血管系転帰と総死亡のリスクの違いにつながるかどうかを判断する前向き研究の支えとなるであろう
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