1990年代半ば、ボイトラーはスクリプス大学の神経学者ジャック・サイプと共同で、薬の免疫抑制効果に基づき、多発性硬化症におけるクラドリビンの有用性を探るいくつかの臨床試験を実施した。 17 J&Jの子会社であるオーソクリニカル社は、1997年にMSに対するクラドリビンの新薬承認申請を行ったが、FDAとの協議の結果、さらなる臨床データが必要であることが判明し、1990年代後半にこれを取り下げた
アイバックスは2000年にMS治療のためのクラドリビン経口投与の権利をスクリプスから取得し、2002年にセローノと提携した。 2006年にアイバックスがテバに買収され、2006年にメルクKGaAがセローノの医薬品事業を買収した。
シクロデキストリンを用いた経口製剤を開発し、アイバックスとセローノ、そしてメルクKGaAが複数の臨床試験を実施した。 Merck KGaAは2009年に欧州医薬品庁に申請したが、2010年に却下され、2011年には控訴が却下された:4-5同じくMerck KGaAのFDAへのNDAは2011年に却下された。 FDAとEMAでの失敗はメルクKGaAにとって大きな痛手となり、組織再編、レイオフ、セローノが生まれたスイスの施設の閉鎖につながる一連の出来事となった:54-55。 しかし、却下された当時、いくつかのMS臨床試験はまだ進行中であり、Merck KGaA社はそれらを完了させることを約束した。 臨床試験のデータのメタ分析により、クラジリビンは臨床試験で使用された用量では発がんリスクを増加させないことが示されました
2015年、メルクKGaAは完了した臨床試験のデータを手にして再び薬事承認を申請すると発表し、2016年にEMAはその審査申請を受理しました。 2017年6月22日、EMAのヒト用医薬品委員会（CHMP）は肯定的な意見を採択し、再発型多発性硬化症の治療薬として販売承認を付与することを推奨した。
これらの問題を経て、ようやく2017年8月に欧州で、高活性型RRMSに対して承認されました。
有効性編集
クラドリビンは再発寛解型MSに対して有効で、年間の再発率を54.5％減少させることが確認されています。 この効果は初回治療後、以後投与を行わない場合でも4年まで持続する可能性がある。 このように、クラドリビンはMSにおける免疫再構成療法として非常に有効であると考えられています。 クラドリビンは、アレムツズマブと同様に、約1年の間隔をあけて2クール投与されます。 各コースは、最初の月に体重に応じた量を5日間かけて投与し、翌月にさらに4～5錠の2回目の投与を行います。この間および最終投与後は、副作用や再発の兆候について患者さんを観察します。 また、一般的な有害事象、特に軽度から中等度の感染症の発生率も低いようです。クラドリビンは組み換え生物学的製剤ではないため、薬剤に対する抗体の発現とは無縁であり、今後の投与の有効性を低下させる可能性があります。 また、クラドリビンはアレムツズマブと異なり、二次的な自己免疫を伴いません。
これはおそらく、クラドリビンがより選択的にB細胞を標的としているためです。 アレムツズマブとは異なり、クラドリビンは末梢血B細胞プールの急速な再増殖に関連せず、その後、元の数を最大30%もオーバーシュートする。 その代わり、B細胞の再増殖はより緩やかで、1年後にはほぼ正常な総B細胞数に到達する。 この現象とT細胞が比較的少ないことが、二次的な自己免疫の欠如を説明すると考えられている。
臨床での使用編集
MSにおけるクラドリビン開始の決定は、疾患活動性の程度（過去1年間の再発回数およびMRIでのT1ガドリニウム増強病変で測定）、以前の疾患修飾療法の失敗、潜在的リスクと利益、患者の選択によって決まる。
英国では、NICE（National Institute for Clinical Excellence）が成人の活動性の高いRRMSの治療にクラドリビンを推奨しており、以下のような患者さんが対象となります。 再発寛解型多発性硬化症は、過去1年間に少なくとも2回の再発があり、ベースラインのMRIで少なくとも1個のT1ガドリニウム増強病変がある」または「過去1年間に1回の再発とMRIで疾患活動性の証拠があると定義される疾患修飾療法による治療に対して十分な反応を示さなかった再発寛解型多発性硬化症」である。「
MS患者さんは、頭痛、吐き気、軽度から中等度の感染症などの副作用のリスクと、再発および疾患進行のリスクを低減するクラドリビンの意図された利益についてカウンセリングを受ける必要があります。
クラドリビンは、経口剤Mavenclad 10mgとして、約1年間隔で2コース投与されます。 各コースは、最初の月に4～5日の治療日を設定し、その後、2ヶ月目にさらに4～5日の治療日を設定します。 推奨用量は3.5 mg/kgで、1.75 mg/kg/年の2コースで2年間投与されます。 治療後は、定期的に血液検査を行い、特に白血球数と肝機能を調べ、MSの患者さんをモニターします。 クラドリビンは治療後少なくとも4年まで有効であることが示されているため、最初の2年間の積極的な治療後は、さらなる治療を行う必要はありません。 しかし、効果が不十分な場合には、アレムツズマブ、フィンゴリモド、ナタリズマブなどの有効性の高い疾患修飾療法に変更することも選択肢のひとつです。