アゴメラチン（バルドクサン）の潜在的な使用感と副作用

アゴメラチンはメラトニンアナログで、概日リズム異常がうつ病に関与しているという仮定に基づいて開発されました。 しかし、この説はまだ証明されていません。 この記事で、その潜在的な用途と副作用についてお読みください。

免責事項：アゴメラチンは、米国では承認されていません。 米国向けの開発は2011年10月に中止されました。 有効性が十分に示されていないことが大きな懸念材料でした。 本剤は、2009年に欧州、2010年にオーストラリアで承認されており、医師の処方箋がある場合にのみ使用できます。 症状については、医師とご相談ください。

アゴメラチンとは

概要

アゴメラチン（バルドクサン）は、非定型抗うつ薬として、概日リズムの異常がうつ病に関与する可能性があるという考えに基づいて開発されました。 この説を十分に検証するためには、さらなるヒトでの試験が必要です。

抗うつ薬の主要なグループには、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）があります。 SSRIとは異なり、アゴメラチンはおそらくメラトニン（MT1およびMT2）受容体を活性化し、5-HT2Cセロトニン受容体をブロックする.

Agomelatine is not approved for use in the United States.

This drug was undergoing several phase III clinical trials in the US.Agomelatine for the United States, Inc. 2011年後半まで、アゴメラチンは食品医薬品局（FDA）に提出する予定として記載されていました。 しかし、最新の臨床試験結果が得られた2011年10月に米国での開発が中止され、撤回されました。

現在、アゴメラチンは欧州連合で大うつ病の治療薬として承認されています .

作用機序

アゴメラチンはメラトニン作動性のM1およびM2受容体を活性化し、セロトニン作動性の5-HT2C受容体を阻害します。

アゴメラチンはメラトニンに分子的に似ていますが、より長い半減期を有しています。 また、アゴメラチンはメラトニンよりも強くメラトニン受容体に結合する可能性があります。

ドーパミンおよびノルアドレナリン経路の5-HT2C受容体をブロックすることにより、アゴメラチンは脳内のドーパミンおよびノルエピネフリンレベルを上昇させると考えられます（前頭前野においてですが辺縁系においてではありません）。 また、研究者は、アゴメラチンが腹側被蓋野の自発的に活動するニューロンの数とドーパミン作動性ニューロンのバースト活性を高める可能性があることを示唆しています。

うつ病の研究 & その他の病気

いくつかの説によると、うつ病は大脳辺縁系（感情や記憶に関わる脳の一部）や概日リズムの異常と関連があると言われています。 科学者たちは、以下の変化がうつ病とどのように関連しているかを研究しています：

• HPA軸機能障害、CRHの上昇、コルチゾールの上昇、脳内の「コルチゾール耐性」 .
• 夜更かしや遅起きをしてしまう不健康な睡眠習慣と概日リズム問題 .
• 脳の炎症、腸の炎症、「病気行動」、トリプトファンとセロトニン生成 .
• BDNFレベルの低下 .

しかし、これらの仮説や潜在的バイオマーカーがどれほど有効かを判断するには、さらに質の高い研究が必要である。

アゴメラチンの想定使用量

アゴメラチンは米国では承認されていません。

気分障害

メラトニン受容体を刺激することにより、アゴメラチンは外部環境と概日リズムを再同期させると仮定されています。 動物実験では、アゴメラチンは急性経口投与後にレム睡眠と徐波睡眠の持続時間の延長に代表される睡眠・覚醒サイクルの機能不全を回復させた。

欧州では、アゴメラチンは成人の大うつ病エピソードの治療に適応がある。

ヒトでは、限られた研究により、アゴメラチンの補助療法は急性双極性うつ病の治療にも有用であることが示唆されています。

あるオープンラベルの研究では、アゴメラチン単剤での治療は、季節性感情障害（SAD）の改善につながることが示唆されました。 しかし、SADに対するアゴメラチンの臨床的価値をさらに明確にするために、より大規模な二重盲検無作為プラセボ対照試験が依然として必要である。さらに、現在のエビデンスでは、おそらくその独特の作用機序により、単極性または双極性うつ病あるいは分裂感情うつ病の治療に対するアゴメラチン単独の単剤療法としては有効でない可能性があることが示唆されている .

不安障害

臨床試験では、アゴメラチンがうつ病に関連する不安症状の補助療法として使用される可能性があることが示唆されています。 臨床試験において、アゴメラチンは大うつ病の不安症状を改善する能力を示しました。

限られた臨床研究によると、アゴメラチンはうつ病ではない人の全般性不安障害（GAD）も改善する可能性があるとされています。

12週間のコースで400人以上の患者を含むある研究（二重盲検ランダム化比較試験）では、アゴメラチンは不安症状の緩和においてエスシタロプラムと同等の効果があることが示されました。

他のいくつかの試験では、ポジティブな結果が得られました。 しかし、GADの患者は、しばしば他の精神疾患や内科的疾患を抱えている。 したがって、今後の研究では、現実の一般的な患者集団における不安に対するアゴメラチンの効果を探る必要がある。

線維筋痛症

メラトニン、セロトニン、ノルエピネフリンは神経障害性疼痛障害に大きな役割を担っている。 アゴメラチンは、セロトニン受容体5-HT2Cを遮断することにより、これまで薬物治療に反応しなかった線維筋痛症患者の神経障害性疼痛を軽減する可能性があります。 さらに，線維筋痛症の患者は，うつ病や不安障害の有病率が高い。

追加研究

BDNF、神経伝達物質のバランス、骨と筋肉の健康、および炎症に対するアゴメラチンの効果は、大規模臨床試験でまだ決定されていません。

そのため、以下に概説する研究はさらなる研究の指針となるべきですが、それらに基づくアゴメラチンの追加適応および/または使用に関する結論を出すことはできません。

アゴメラチンは、所管の規制機関によって承認された国において、医師の監督のもとでのみ使用する必要があります。

BDNFへの影響

科学者は、海馬のBDNFがシナプス可塑性を高め、理論的には脳の学習、記憶、新しい情報へのアクセス能力を向上させると考えています。

進行中の研究では、アゴメラチンが海馬のBDNFレベルを高め、それによって既存のニューロンとシナプスの生存、新しく発生したニューロンの成長および生産を高めるかどうかを研究しています 。

ある仮説によると、BDNFの増加は、ストレスによる視覚記憶と空間学習の障害を防ぐのに役立つかもしれません。

一部の研究者は、アゴメラチンがストレスに対する長期の行動反応に影響して気分障害の症状を緩和し、ストレス状況に対処する脳の能力を生理的に強化すると考えています。 その仮説はまだ証明されていません。

他の研究根拠は、アゴメラチンが、環境ストレス要因による海馬の変性効果を防ぐと仮定されるCREB（cAMP response element-binding protein）を増やすかどうかを判断することです。

神経伝達物質放出への影響

セロトニン受容体5-HT2Cを阻害することにより、アゴメラチンは前頭葉皮質のノルエピネフリンおよびドーパミン放出を増加させると考えられています。 研究者は、これが日中のモチベーションを高め、気分障害の身体的・精神的影響に対抗するのに役立つと考えていますが、その姿勢はまだ十分に研究されていません。

骨と筋肉への影響

炎症性サイトカインは、局所の炎症と免疫反応を開始し骨のバランスを保つ細胞によって生産されています。

多量のIL-1β、IL-6、TNF-αは骨を弱めることさえある。これらのサイトカインと骨粗鬆症、関節炎、骨浸食、軟骨の劣化、そして歯周病との関連は研究されている …。

さらに、科学者たちは、アゴメラチンが炎症性サイトカインであるTNF-α、IL-1β、およびIL-6のレベルを低下させるかどうかを調査しています。 しかし、ヒトの骨の健康に対するアゴメラチンの効果は不明です。

一部の研究者は、アゴメラチンが、睡眠中のホルモン分泌を制御するメラトニン受容体を刺激することによって、IGF-1および成長ホルモンの両方のレベルを上昇させるという仮説を立てます。

別のアゴメラチン研究の可能な分野は、筋肉強度に対する効果です。 アゴメラチンで治療したネズミは、筋力と密度の増加を示したが、臨床データはまったく不足している。 胃腸の透過性が高まっている人や「リーキーガット」では、血流に漏れ出すことがあります。 LPSは炎症やインスリン抵抗性、肥満、糖尿病、心臓病などの代謝異常と関連していますが、これらの関連性のほとんどはまだ結論が出ていません。

ラットにおいて、アゴメラチンはLPSによって誘発される炎症性サイトカインIL-1βおよびIL-6を減少させました。 同じ研究で、アゴメラチンは、免疫系で炎症反応をオンにするタンパク質であるNF-kBを不活性化しました .

アゴメラチンの副作用と危険性

副作用

アゴメラチンの考えられる副作用は、以下の通りです。

• 不安
• 腰痛
• 便秘
• 下痢
• めまい
• 眠気

など。

• 多汗
• 疲労
• 不眠
• 偏頭痛・頭痛
• 吐き気

要注意。 アゴメラチンは、肝酵素値を上昇させ、肝臓に損傷を与える可能性があります。

治療中は定期的にトランスアミナーゼをモニターし、トランスアミナーゼが正常上限の3倍を超えた場合は治療を中止してください。

リスク

肝臓障害

医師は治療開始前にすべての患者の肝機能検査を実施する必要があります。 トランスアミナーゼが正常上限の3倍を超える場合は、治療を開始してはならない。

追加の酵素スクリーニングは、3、6、12、24週間後に行うべきである。 投与量を増やした場合は、スクリーニング期間を再開する必要がある。 また、投与後の最終スクリーニングも推奨する。

肝酵素スクリーニングで血中トランスアミナーゼが3倍上昇した場合は、アゴメラチンの使用を中止すること。 濃い尿、淡い色の便、皮膚や目の黄ばみ、胃痛、新しい/悪化した疲労など、潜在的な肝障害を示す可能性がある症状に注意してください .

過量投与

アゴメラチンの過量投与に関するデータは限られていますが、過量投与の症状には以下のようなものがあります。

• 興奮
• 不安
• めまい
• 眠気
• 疲労
• 倦怠感
• 緊張

事例報告では2450mgを過量投与したが回復した．

自殺のリスク

すべての抗うつ薬と同様に、自殺のリスクは潜在的に存在します。

アゴメラチンの用法・用量

医薬品のアゴメラチンは、25mg錠剤で処方され、通常1日1回就寝時に服用されます（バルドキサンとして）。

アゴメラチンによる抗うつ剤治療は、通常少なくとも6ヵ月間継続する。

アゴメラチンは高齢者（75歳以上）には処方してはならない。