Le persone si affidano alla U.S. Food and Drug Administration (FDA) per garantire che i farmaci e i prodotti biologici che utilizzano siano sicuri ed efficaci. Gli studi clinici sono condotti per dimostrare che i nuovi prodotti medici offrono un equilibrio positivo tra benefici e rischi.
Che cosa sono gli endpoint degli studi clinici?
Gli endpoint di uno studio clinico misurano i risultati dello studio. Quando un trial valuta l’efficacia di un nuovo prodotto medico o un nuovo uso per un prodotto approvato, gli investigatori possono scegliere endpoint che misurano direttamente il risultato clinico che vogliono studiare. In alternativa, possono scegliere un endpoint che è un sostituto, o “surrogato”, per il risultato che vogliono studiare:
- I risultati clinici misurano direttamente se le persone in uno studio si sentono o funzionano meglio, o vivono più a lungo. Il beneficio o il probabile beneficio di una terapia, come misurato dai risultati clinici (ad esempio, il miglioramento dei sintomi), viene valutato per determinare se supera gli eventuali effetti avversi (ad esempio, il danno epatico indotto dal farmaco).
- Gli endpoint surrogati possono essere utilizzati al posto dei risultati clinici in alcuni studi clinici. Per esempio, gli endpoint surrogati sono usati quando i risultati clinici, come gli ictus, potrebbero richiedere un tempo molto lungo per lo studio, o nei casi in cui il beneficio clinico del miglioramento dell’endpoint surrogato, come il controllo della pressione sanguigna, è ben compreso. Vengono anche utilizzati nei casi in cui la conduzione di uno studio di endpoint clinico non sarebbe etico. Prima che un endpoint surrogato possa essere accettato al posto di un risultato clinico, si devono accumulare molte prove, comprese quelle provenienti da studi epidemiologici e da studi clinici. Di solito sono necessari studi clinici per dimostrare che l’endpoint surrogato può essere affidabile per prevedere, o correlare con, il beneficio clinico in un contesto d’uso. Gli endpoint surrogati che sono stati sottoposti a questo test approfondito sono chiamati endpoint surrogati convalidati e sono accettati dalla FDA come prova di beneficio. Tra il 2010 e il 2012, la FDA ha approvato il 45% dei nuovi farmaci sulla base di un endpoint surrogato. A volte gli endpoint surrogati possono sostenere un’approvazione accelerata con un minore supporto probatorio, quando sono “ragionevolmente in grado di prevedere un beneficio clinico”, come descritto di seguito.
Perché gli endpoint surrogati sono importanti per lo sviluppo dei prodotti medici?
Quando un endpoint surrogato predice chiaramente un effetto benefico attraverso studi appropriati, il suo uso permette generalmente programmi di sviluppo dei farmaci più efficienti. Per esempio, molti studi clinici, utilizzando una serie di diversi farmaci per abbassare la pressione sanguigna, hanno dimostrato che la riduzione della pressione sistolica riduce il rischio di ictus. Quindi, la misurazione della riduzione dell’endpoint surrogato della pressione sanguigna sistolica può sostituire l’esito clinico dell’ictus, e gli studi clinici mirati alla riduzione del rischio di ictus possono essere condotti più rapidamente in piccole popolazioni utilizzando questo endpoint surrogato convalidato.
Cos’è un biomarcatore?
Alcuni endpoint surrogati sono una piccola sottoclasse di biomarcatori. Più in generale, un biomarcatore è una caratteristica definita che viene misurata oggettivamente come indicatore di processi biologici normali, processi patologici o risposte a un’esposizione o intervento, compresi gli interventi terapeutici.1,2 In un contesto di sviluppo dei farmaci, i biomarcatori possono essere utilizzati per diversi scopi, come l’identificazione dei pazienti per l’arruolamento in studi clinici, il monitoraggio della sicurezza di una terapia, o scoprire se un trattamento sta avendo l’effetto desiderato sul corpo.
Ci sono molti tipi diversi (ad es, caratteristiche molecolari, istologiche, radiografiche o fisiologiche), classi (ad esempio, risposta all’efficacia, sicurezza, diagnostica)1, e usi dei biomarcatori (ad es, arricchimento, predittivo, prognostico), compreso l’uso come risultati per gli studi clinici a sostegno delle approvazioni di farmaci e prodotti biologici.
Tassonomia delle risorse BEST
Che cos’è la qualificazione dei biomarcatori?
Molti biomarcatori usati oggi sono stati sviluppati per essere usati con una specifica malattia o come parte del programma di sviluppo di un farmaco specifico. Il programma di qualificazione dei biomarcatori è stato istituito per sostenere il lavoro della FDA con le parti interessate esterne per sviluppare biomarcatori che aiutano nel processo di sviluppo dei farmaci. Attraverso questo programma gli sviluppatori di biomarcatori possono richiedere la qualificazione normativa di un biomarcatore per un particolare contesto di utilizzo nello sviluppo del farmaco.
Qual è la differenza tra i biomarcatori e le valutazioni dei risultati clinici?
I biomarcatori non devono essere confusi con le valutazioni dei risultati clinici (COA), un parametro che descrive o riflette come un individuo si sente o funziona, o quanto tempo la persona vive. Anche se i COA sono spesso utilizzati per determinare se un farmaco utilizzato in uno studio clinico fornisce o meno un beneficio di trattamento, a differenza dei biomarcatori, i COA sono misurati utilizzando un rapporto generato da un medico, un paziente, un osservatore non clinico, o una valutazione basata sulle prestazioni. Per ulteriori informazioni sui COA, la FDA ha creato un Compendio COA che riassume le informazioni COA per molte diverse malattie e condizioni.
Come possono essere utilizzati i biomarcatori come endpoint surrogati?
Un endpoint surrogato è un endpoint di sperimentazione clinica utilizzato come sostituto di una misura diretta di come un paziente si sente, funziona o sopravvive. Un endpoint surrogato non misura il beneficio clinico di interesse primario in sé e per sé, ma piuttosto ci si aspetta che predica tale beneficio clinico. In generale, la natura predittiva di un endpoint surrogato è determinata attraverso la valutazione di prove epidemiologiche, terapeutiche, fisiopatologiche o altre prove scientifiche.1,3 Gli endpoint surrogati possono essere caratterizzati dal livello di convalida clinica:
- Punto finale surrogato candidato
- Punto finale surrogato ragionevolmente probabile
- Punto finale surrogato convalidato
I punti finali surrogati candidati sono ancora in fase di valutazione per la loro capacità di predire un beneficio clinico, mentre i punti finali surrogati convalidati sono supportati da un chiaro razionale meccanico e da dati clinici che forniscono una forte evidenza che un effetto sul punto finale surrogato predice un beneficio clinico specifico. Per quanto riguarda gli endpoint surrogati ragionevolmente probabili, vedere la prossima sezione.
Qual è la sfida di usare nuovi biomarcatori come endpoint surrogati ragionevolmente probabili nello sviluppo di prodotti medici?
Gli endpoint surrogati ragionevolmente probabili sono supportati da un forte razionale meccanico e/o epidemiologico, ma la quantità di dati clinici disponibili non è sufficiente a dimostrare che sono un endpoint surrogato convalidato. Gli endpoint surrogati ragionevolmente probabili possono essere utilizzati per sostenere il programma di approvazione accelerata della FDA, che è destinato a fornire ai pazienti con gravi malattie un accesso più rapido alle terapie promettenti.
Nel contesto post-marketing, sono stati raccolti ulteriori dati per determinare se l’endpoint surrogato ragionevolmente probabile, infatti, predice il beneficio clinico1,1,2Questo approccio sottolinea l’importanza della valutazione continua nella fase post-marketing quando i prodotti sono approvati sulla base di endpoint surrogati ragionevolmente probabili che non sono stati convalidati. Sottolinea anche la necessità di valutare rigorosamente e talvolta rivalutare clinicamente gli endpoint surrogati, sulla base delle attuali conoscenze scientifiche.
Elenco degli endpoint surrogati utilizzati per l’approvazione tradizionale e accelerata
Gli endpoint surrogati sono utilizzati negli studi clinici presentati per sostenere l’approvazione tradizionale o accelerata di farmaci e biologici. Secondo la sezione 507 del Federal Food, Drug, and Cosmetic Act, come modificato dal 21st Century Cures Act, la FDA deve rendere pubblica una lista di “endpoint surrogati che sono stati la base per l’approvazione o la licenza (come applicabile) di un farmaco o prodotto biologico”. La Surrogate Endpoint Table della FDA:
- Include endpoint surrogati che gli sponsor hanno usato come endpoint di prove cliniche di efficacia primaria per l’approvazione di domande di nuovi farmaci (NDA) o di licenze biologiche (BLA).
- Include endpoint surrogati che l’Agenzia prevede possano essere appropriati per l’uso come endpoint di prove cliniche di efficacia primaria per l’approvazione di farmaci o prodotti biologici, sebbene non siano ancora stati usati per sostenere una NDA approvata o una BLA con licenza.
- È destinato a fornire maggiore chiarezza per gli sviluppatori di farmaci e contribuirà a facilitare le discussioni di potenziali endpoint surrogati con le divisioni di revisione della FDA, potenzialmente accelerando lo sviluppo di farmaci e biologici.
Tabella degli endpoint surrogati che sono stati alla base dell’approvazione o della licenza di un farmaco
Incontro di tipo C per la discussione di nuovi endpoint surrogati
Le discussioni in corso tra FDA e sponsor sono una parte importante di qualsiasi programma di sviluppo di farmaci. Per un nuovo biomarcatore inteso come endpoint surrogato, la consultazione precoce dà alla divisione l’opportunità di fornire input e guida all’inizio del processo di sviluppo del biomarcatore e di lavorare in collaborazione con lo sponsor nel corso dello sviluppo.
Sulla base della nostra lettera di impegno PDUFA VI.4, intendiamo utilizzare il processo di riunione di tipo C per impegnarci con gli sponsor che vorrebbero impiegare un biomarcatore come endpoint surrogato che non è stato utilizzato in precedenza come base primaria per l’approvazione del prodotto nel contesto d’uso proposto. Questo incontro si applicherà ai nuovi endpoint surrogati a sostegno dell’approvazione accelerata o tradizionale.
Lo scopo di questo incontro è quello di discutere la fattibilità del surrogato come endpoint primario di efficacia, identificare eventuali lacune nella conoscenza che possono esistere, e discutere come tali lacune potrebbero essere affrontate. A seconda del livello di prove fornite, il risultato di questo incontro può essere che lo sponsor ha bisogno di condurre ulteriori indagini per affrontare le questioni sollevate dall’Agenzia prima che l’endpoint surrogato possa essere utilizzato come base primaria per l’approvazione del prodotto.
Questo incontro dovrebbe avvenire quando lo sponsor ha risultati preliminari di studi clinici che mostrano che il biomarcatore proposto risponde al farmaco candidato a dosi che sembrano essere generalmente tollerabili. Per qualificarsi per questa consultazione, le richieste per questa riunione di tipo C dovrebbero essere accompagnate dal pacchetto completo di informazioni sulla riunione.4
Si prega di fare riferimento al link sottostante per un riassunto delle aree di contenuto che uno sponsor potrebbe voler considerare di includere nel pacchetto di informazioni sulla riunione quando presenta la sua richiesta di riunione di tipo C alla FDA.
Considerazioni per la discussione di un nuovo endpoint surrogato in una richiesta di incontro PDUFA di tipo C (PDF-111KB)
Il pacchetto di fondo deve essere completo e formattato secondo le linee guida della FDA per gli incontri PDUFA.5