Trapianto allogenico di cellule staminali per la leucemia mieloide acuta

del dottor C.D. Buckner aggiornato al 11/2019

La leucemia mieloide acuta (AML) è un cancro curabile e i risultati del trattamento sono migliorati notevolmente. Per avere le migliori possibilità di essere curati, è importante capire i trattamenti disponibili e ciò che è necessario per ottenere i migliori risultati. I ricercatori hanno imparato che il modo migliore per curare i pazienti con AML è quello di somministrare grandi dosi di farmaci chemioterapici in un breve periodo di tempo. Il concetto è quello di uccidere rapidamente le cellule leucemiche prima che possano sviluppare resistenza ai farmaci.

Il trapianto di cellule staminali allogeniche (alloSCT) è un modo per fornire dosi molto elevate di radiazioni e/o farmaci chemioterapici in un breve periodo di tempo e la procedura è in evoluzione e di natura tecnica. I pazienti che prendono in considerazione un alloSCT per la LAM dovrebbero essere trattati in un importante programma di SCT per ottenere i migliori risultati. Per una panoramica generale del processo di trapianto di cellule staminali allogeniche, selezionare trapianto di cellule staminali allogeniche.

Il trattamento della LAM è diviso in due fasi: induzione della remissione e consolidamento/mantenimento. La chemioterapia di induzione della remissione viene somministrata per produrre una remissione completa nel midollo osseo. Se viene raggiunta una remissione completa e non viene somministrata un’ulteriore terapia, oltre il 90% dei pazienti avrà una ricomparsa della malattia in settimane o mesi. Per prevenire la recidiva della leucemia, la terapia intensiva, chiamata consolidamento, viene somministrata il più immediatamente possibile dopo il recupero dalla terapia di induzione.

La terapia di consolidamento può essere realizzata con più cicli intensivi di chemioterapia somministrati a breve distanza l’uno dall’altro o con un singolo ciclo di chemioterapia ad alte dosi con trapianto di cellule staminali autologhe o allogeniche.

Il trapianto di cellule staminali allogeniche o autologhe dovrebbe essere considerato una componente integrale del piano di trattamento per tutti i pazienti sotto i 65 anni di età. Questo può essere fatto solo se il test HLA viene eseguito al momento della diagnosi per determinare la disponibilità di un donatore di cellule staminali.

Trapianto di cellule staminali allogeniche come consolidamento iniziale:

I pazienti con nuova diagnosi di LAM che raggiungono una remissione completa dopo la terapia di induzione sono stati storicamente consigliati di ricevere un trattamento con chemioterapia ad alte dosi supportata da un trapianto di cellule staminali allogeniche HLA-matched sibling, chemioterapia ad alte dosi e trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) o cicli multipli di chemioterapia a dosi convenzionali senza supporto di cellule staminali. I pazienti attualmente ricevono una di queste strategie di trattamento di consolidamento in base alla loro percezione dei risultati associati a ciascun trattamento, la disponibilità di un donatore di cellule staminali fratelli HLA-compatibili, il pregiudizio del loro medico circa l’adeguatezza di ciascuna opzione di trattamento e la disponibilità geografica di ciascun trattamento.

L’AlloSCT per la terapia di consolidamento è stato il metodo più efficace per prevenire le ricadute nei pazienti giovani con AML che hanno raggiunto una remissione completa. L’alloSCT viene eseguito immediatamente dopo il recupero dalla terapia di induzione iniziale ed è un efficace sostituto di cicli multipli di chemioterapia intensiva di consolidamento. In generale, gli alloSCT sono associati a tassi di ricaduta più bassi, un tasso più alto di morte da trattamento e una migliore possibilità di guarigione rispetto all’ASCT o alla chemioterapia convenzionale. (2)

Nel 1995, un consorzio di centri di ricerca ha pubblicato i risultati di un grande studio clinico che confrontava queste tre opzioni di trattamento per determinare se una fosse superiore e per identificare i rischi associati a ciascuna strategia di trattamento. In questo studio clinico pubblicato sul New England Journal of Medicine, i pazienti con AML che avevano meno di 40 anni e un donatore fratello compatibile con l’HLA sono stati trattati con alloSCT. I pazienti sotto i 60 anni senza un donatore allogenico sono stati trattati con ASCT o con un consolidamento chemioterapico intensivo supportato da cellule non staminali. I pazienti trattati con alloSCT o ASCT hanno avuto più probabilità di guarire dalla loro malattia rispetto ai pazienti che hanno ricevuto una chemioterapia di consolidamento a dosi convenzionali. La valutazione a 4 anni dal trattamento iniziale ha rivelato che i pazienti trattati con trapianto di midollo allogenico avevano una probabilità del 55% di essere vivi senza evidenza di recidiva della malattia e i pazienti trattati con trapianto di midollo autologo avevano una probabilità del 48% di essere vivi senza evidenza di recidiva della malattia, rispetto al 30% per i pazienti trattati con consolidamento a dosi convenzionali.

Gli effetti collaterali di tutte e tre le strategie di trattamento erano significativi. I pazienti trattati con alloSCT avevano più probabilità di morire come complicazione della terapia rispetto ai pazienti trattati con ASDT o chemioterapia di consolidamento a dosi convenzionali. La mortalità correlata al trattamento dell’alloSCT era maggiore di quella riportata per l’ASCT e la chemioterapia a dosi convenzionali.

Questo studio clinico ha dimostrato che il trattamento di consolidamento della LAM con alloSCT e ASCT sono terapie standard per i pazienti con nuova diagnosi di LAM in remissione completa perché producono tassi di cura superiori rispetto alla chemioterapia di consolidamento convenzionale. Dalla pubblicazione di questo studio, tutti e tre gli approcci terapeutici sono diventati più sicuri.

Uno studio simile nei bambini con AML ha dimostrato un risultato superiore per i bambini che ricevono trapianti allogenici da un donatore familiare HLA compatibile, con circa il 70% di guarigione. In contrasto con i risultati negli adulti, i bambini che ricevono una chemioterapia intensiva hanno risultati leggermente migliori di quelli che ricevono un ASCT.

Le caratteristiche genomiche dell’AML possono predire il successo del trapianto di cellule staminali.

I profili genomici possono essere usati per classificare i pazienti in base al rischio di ricaduta dopo il trapianto e i pazienti dovrebbero discutere il ruolo del profilo genomico con i loro medici per capire meglio il ruolo del trapianto nella gestione della loro AML. (3,4)

Ricercatori francesi hanno riferito che i trapianti di cellule staminali allogeniche nella prima remissione completa portano benefici ai pazienti con leucemia mieloide acuta a rischio intermedio, ma non a rischio buono o povero. (3) Per i pazienti più anziani con AML, le prospettive di successo di un trapianto di cellule staminali possono essere previste in base al particolare insieme di mutazioni genetiche all’interno delle cellule leucemiche.

I medici del Dana-Farber Cancer Institute e di altri importanti centri oncologici hanno analizzato i campioni AML di 300 pazienti di 60 anni o più anziani che erano stati trattati con un trapianto allogenico di cellule staminali durante la prima remissione al fine di determinare quali pazienti hanno probabilità di trarre beneficio dal trattamento con un trapianto di cellule staminali, nonché quelli che potrebbero beneficiare di strategie di trapianto alternative.

I risultati hanno permesso ai ricercatori di stabilire criteri per gruppi di pazienti a basso, alto e intermedio rischio in base alla presenza o assenza di alcune mutazioni nelle loro cellule leucemiche. Hanno scoperto che i pazienti potrebbero essere classificati dove solo il 5% dei pazienti nel gruppo a più alto rischio è sopravvissuto senza leucemia dopo 3 anni, rispetto al 70% di quelli nel gruppo a più basso rischio. In particolare

• TP53 o JAK2, o FLT3-ITD avevano il più alto rischio di morte o ricaduta.
• Pazienti senza mutazioni in questi geni ma mutazioni in DNMT3A o DDX41, o NPM1 (senza un FLT3-ITD di accompagnamento erano a basso rischio di ricaduta.
• I pazienti senza mutazioni ad alto o basso rischio sono stati classificati come a rischio intermedio.

Questi risultati saranno utili per prendere i pazienti che sono in remissione e offrire loro il percorso migliore per una cura. (4)

Trapianto di cellule staminali allogeniche per i pazienti che falliscono l’induzione:

Il trapianto di cellule staminali allogeniche è l’unico trattamento che può curare i pazienti con AML che non raggiungono mai una remissione con la terapia di induzione. Se un donatore può essere identificato tempestivamente e il trapianto allogenico eseguito al primo segno di fallimento dell’induzione, il 20-30% dei pazienti può essere curato dalla loro malattia. Poiché il 20-30% dei pazienti non raggiunge una remissione iniziale e la maggior parte dei pazienti trattati con la terapia di consolidamento convenzionale recidiva, è probabilmente saggio che la tipizzazione HLA sia eseguita su tutti i pazienti, bambini e adulti, con AML e i loro familiari al momento della diagnosi.

I regimi di condizionamento combinati che comprendono fludarabina-treosulfan (FT), tiotepa-busulfan-fludarabina (TBF), e fludarabina sequenziale, Ara-C a dose intermedia, amsacrina, irradiazione corporea totale/busulfan e ciclofosfamide (FLASMA) hanno dimostrato un’efficacia simile, tossicità e sopravvivenza in alcuni pazienti sottoposti a trapianto per leucemia.

Recenti risultati utilizzando cellule staminali raccolte da fonti alternative, come donatori non imparentati e cordone ombelicale, suggeriscono che i pazienti con AML che hanno fallito la chemioterapia di induzione possono essere curati con un trapianto allogenico con questo approccio. Ogni paziente che fallisce l’induzione della remissione e non ha un donatore di cellule staminali membro della famiglia adatto dovrebbe avere una ricerca di un donatore non correlato. Tale ricerca dovrebbe essere effettuata al momento della diagnosi nei pazienti ad alto rischio di fallimento del trattamento che non hanno donatori familiari adatti. Per saperne di più, vai a donatori di cellule staminali.

Trapianto di cellule staminali per recidiva dopo una remissione completa:

I pazienti con AML che recidiva dopo una remissione completa iniziale possono essere curati con un trapianto di cellule staminali allogeniche. Se un trapianto di cellule staminali allogeniche viene eseguito al primo segno di ricaduta o nella seconda remissione completa, circa il 20-40% di questi pazienti può essere curato, a seconda della loro età e della fonte di cellule staminali del donatore.

Nel 2019 è stato pubblicato un rapporto che ha confrontato gli esiti dei regimi di condizionamento alloSCT in pazienti con AML recidivata o refrattaria. Un totale di 856 pazienti di età ≥18 anni con AML primaria refrattaria in prima o seconda recidiva che hanno ricevuto FT (n = 113), TBF (n = 112), o FLASMA (n = 631) come regime di condizionamento per il trapianto sono stati inclusi nell’analisi.

I tassi di remissione completa al giorno 100 erano 92% tra i pazienti che hanno ricevuto FT, 80% tra quelli che hanno ricevuto TBF, e 88% tra i pazienti che hanno ricevuto FLASMA. La mortalità non recidiva, l’incidenza della ricaduta e i tassi di malattia acuta e cronica dell’innesto contro l’ospite (GVHD) non differivano tra i 3 gruppi di trattamento.

I tassi di sopravvivenza globale a 2 anni erano del 37% per FT, 24% per TBF e 34% per FLAMSA.

Trapianti a intensità ridotta (RIT) o “Mini-allotrapianti”:

I regimi di radiazione e di chemioterapia utilizzati nell’alloSCT sono molto tossici e comportano la distruzione completa del midollo osseo. Diversi centri di trapianto hanno valutato regimi meno tossici per la preparazione dei pazienti prima di un alloSCT. Il concetto è quello di produrre un’immunosoppressione sufficiente in modo che il sistema immunitario del paziente non attacchi le cellule tumorali e poi indurre l’innesto a combattere la leucemia attraverso l’infusione di linfociti del donatore. Il cancro viene attaccato sia immunologicamente che dai farmaci chemioterapici.

Test clinici hanno dimostrato che l’eradicazione di successo delle cellule leucemiche può essere ottenuta con la RIT. Questo rappresenta un potenziale nuovo approccio per un trattamento più sicuro di una grande varietà di tumori attualmente trattati con il trapianto allogenico di cellule staminali, compresa la LAM. La tecnica è stata ora estesa per includere l’uso di donatori HLA non imparentati e ha il potenziale di rendere questa terapia più ampiamente applicabile. (5,6)

Ricercatori del Fred Hutchinson Cancer Research Center e di diversi centri di trapianto negli Stati Uniti e in Europa hanno condotto uno studio clinico per valutare trapianti di cellule staminali allogeniche a intensità ridotta nel trattamento di pazienti anziani con AML. Lo studio ha incluso 122 pazienti con un’età media di 58 anni; il paziente più anziano aveva 74 anni. A causa dell’età o di altre condizioni mediche significative, i pazienti sono stati trattati con un trapianto allogenico a intensità ridotta. I risultati sono stati registrati ad un follow-up mediano di 44 mesi:

• La sopravvivenza libera dal cancro era del 44% a 2 anni.
• La sopravvivenza totale era del 48% a 2 anni.
• Non c’era differenza negli esiti tra i pazienti più giovani o più vecchi di 60 anni.
• I pazienti in prima remissione (prima volta con cancro non rilevabile senza precedenti recidive) avevano una sopravvivenza complessiva del 48% se le cellule staminali provenivano da un donatore imparentato e del 63% se le cellule staminali provenivano da un donatore non imparentato.
• La mortalità non dovuta alla leucemia nei primi 100 giorni è stata solo del 3%.

I ricercatori hanno concluso che un trapianto di cellule staminali allogeniche a intensità ridotta, da un donatore di cellule staminali affini o non affini, fornisce un’opzione di trattamento efficace per i pazienti anziani con AML. Questo approccio ha portato a una bassa mortalità legata alle complicazioni del trattamento. I pazienti non eleggibili per la terapia ad alte dosi e il trapianto di cellule staminali potrebbero voler parlare con il loro medico riguardo ai rischi e ai benefici individuali di un trattamento consistente in un trapianto ad intensità ridotta. (5)

2. Koreth J, Schlenk R, Kopecky KJ, et al. Allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia in prima remissione completa. Giornale dell’Associazione Medica Americana. 2009; 301: 2349-2361.
3. Jourdan E, Boidron JM, Dastugue N, et al. Trapianto allogenico di cellule staminali per giovani adulti con leucemia mieloide acuta in prima remissione completa: Un’analisi intention-to-treat dell’esperienza a lungo termine del gruppo BGMT. Biologia del trapianto di sangue e midollo. 2005;11, numero 2, supplemento 1:17, numero di abstract 49.
5. Hegenbart U, Niederwieser D, Sandmaier BM, et al. Trattamento della leucemia mieloide acuta con bassa dose, total-body, condizionamento basato sull’irradiazione e trapianto di cellule ematopoietiche da donatori affini e non. Giornale di oncologia clinica. 2006;23:444-453.
6. Sorror ML, Sandmaier BM, Storer BE et al. Risultati a lungo termine tra i pazienti più anziani dopo condizionamento non mieloablativo e trapianto di cellule ematopoietiche allogeniche per tumori maligni ematologici avanzati. JAMA. 2011;306:1874-1883.