Abstract
La tiroidite di Hashimoto (HT) e la malattia di Graves (GD) sono i due processi patologici autoimmuni più comuni che colpiscono la tiroide. La relazione tra i due è complessa e non chiaramente compresa. È stato teorizzato che l’HT e la GD sono 2 processi patologici separati a causa delle differenze genetiche uniche dimostrate dagli studi sul genoma. D’altra parte, sulla base della presenza di HT e GD in gemelli monozigoti e all’interno della stessa famiglia, sono stati considerati come due estremità dello stesso spettro. Questo case report descrive 3 pazienti che hanno presentato una tireotossicosi dovuta sia alla GD che alla HT. La presentazione iniziale era tireotossicosi dovuta alla GD trattata con farmaci antitiroidei seguita da una risoluzione temporanea. Tutti hanno successivamente sperimentato la ricorrenza della tireotossicosi sotto forma di Hashitoxicosis dovuto a HT, e poi alla fine tutti hanno sviluppato la tireotossicosi a causa di GD, richiedendo la terapia di radioablazione.
1. Introduzione
La tiroidite di Hashimoto (HT) e la malattia di Graves (GD) sono 2 malattie autoimmuni della tiroide che rappresentano la maggior parte delle disfunzioni tiroidee acquisite nella popolazione pediatrica. È stato suggerito che sono 2 processi patologici completamente separati a causa delle differenze genetiche uniche dimostrate dagli studi sul genoma. D’altra parte, sulla base della presenza di HT e GD in gemelli monozigoti e nella stessa famiglia, sono stati considerati come 2 estremità dello stesso spettro. Un meccanismo comune proposto per il loro sviluppo è la perdita di tolleranza a più antigeni tiroidei, tra cui il recettore TSH (TSHR), la tireoglobulina e la perossidasi tiroidea. Questo porta all’infiltrazione dei linfociti T della ghiandola tiroidea che può seguire 2 percorsi separati, a seconda dell’equilibrio tra le cellule T-helper 1 (Th1) e T-helper 2 (Th2). L’autoimmunità mediata dalle cellule Th1 porta all’apoptosi delle cellule tiroidee e all’ipotiroidismo nella HT, mentre una risposta umorale iperreattiva mediata da Th2 contro il TSHR con anticorpi stimolatori porta alla tireotossicosi della GD.
Anche se l’esatta incidenza della HT nella popolazione pediatrica è sconosciuta, è molto più frequente della GD. Poiché la presentazione è di solito asintomatica, la diagnosi è comunemente fatta incidentalmente da test biochimici di routine. Clinicamente, la HT può presentarsi con un gozzo sodo, non tenero e occasionalmente con evidenza clinica di ipotiroidismo. Raramente, HT può presentarsi con Hashitoxicosis, che è una forma transitoria di tireotossicosi che risulta dal rilascio di ormone tiroideo preformato a causa della distruzione infiammatoria delle cellule tiroidee. Poiché l’infiammazione si risolve e poiché il rilascio di ormone tiroideo non è dovuto alla stimolazione in corso del TSHR, la risoluzione avviene tipicamente entro pochi mesi. Di solito è asintomatico, con in genere solo lievi sintomi clinici di tireotossicosi, se presente.
Anche se GD è molto meno frequente di HT, con un’incidenza di circa 1 : 10.000, è la causa più comune di tireotossicosi nella popolazione pediatrica. Clinicamente, la GD può presentarsi con un gozzo sodo, non tenero, oftalmopatia, un tremore periferico, fascicolazioni della lingua, tachicardia e/o ipertensione.
La diagnosi di HT è confermata dalla presenza di anticorpi anti-tiroide perossidasi (anti-TPO Ab) e anti-tiroglobulina (anti-TG Ab). Il test diagnostico per la GD si basa sull’identificazione degli autoanticorpi TSHR che sono misurati da 2 saggi diversi. Il primo è un test del radiorecettore che misura la capacità degli autoanticorpi TSHR di competere con l’ormone stimolante la tiroide (TSH) radiomarcato per legarsi al TSHR. Questi sono comunemente indicati come immunoglobuline inibitrici del legame con il TSH (TBII). Il secondo test diagnostico è un biotest che misura la capacità degli autoanticorpi TSHR di stimolare l’attività del TSHR attraverso la produzione di adenosina monofosfato ciclico (cAMP). Questi anticorpi, che sono noti come immunoglobuline stimolanti la tiroide (TSIG), sono la causa diretta della tireotossicosi nella GD.
Interessante, anti-TPO Ab e anti-TG Ab può essere rilevato fino al 70% dei pazienti con GD, oltre agli anticorpi TBII e TSIG al momento della diagnosi . Tuttavia, il contrario non è vero in HT, dove solo gli anticorpi TPO e/o TG sono tipicamente elevati.
Segnaliamo 3 pazienti che hanno presentato una tireotossicosi biochimica e clinica dovuta alla GD e poi, dopo la presunta risoluzione spontanea della tireotossicosi iniziale, hanno sperimentato una recidiva di tireotossicosi biochimica dovuta alla Hashitoxicosis, seguita da un terzo periodo di tireotossicosi biochimica e clinica dovuta alla GD.
2. Presentazione del caso
Caso 1. Una ragazza di 15 anni è stata diagnosticata con tireotossicosi sulla base di un elevato T4 libero (FT4) di 2,4 ng/dL (0,9-1,4) e TSH soppresso di 0,02 mIU/L (0,5-4,3) identificato nel work-up per mestruazioni irregolari. Ulteriori test hanno dimostrato un elevato anti-TPO Ab a 180 IU/mL (0-35) e anti-TG Ab a 136 IU/mL (0-20); i TBII erano elevati al 22% (≤16), con TSIG entro il range normale al 119% (≤125). L’esame fisico ha rivelato solo un gozzo fermo e non teso. La captazione della tiroide I123 e la scansione hanno rivelato un aumento della captazione a 4 ore al 34% (5-15%) e a 24 ore al 62% (15-35%).
La tireotossicosi dovuta alla GD è stata diagnosticata ma non trattata per l’assenza di sintomi significativi. Dopo 6 mesi, si è sviluppato un peggioramento della tireotossicosi biochimica associata a palpitazioni, insonnia, perdita di peso, fascicolazioni della lingua, tremore periferico, tachicardia e ipertensione. I test hanno mostrato un picco di FT4 di 10,4 ng/dL e un TSH soppresso di 0,01 mIU/L. Gli anticorpi TBII erano aumentati al 49% con TSIG positivo al 158%. La terapia con metimazolo (MMI) è stata iniziata, con risoluzione biochimica e clinica della tireotossicosi entro 2 mesi. Dopo 18 mesi di terapia, con anticorpi GD negativi, il MMI è stato interrotto per valutare la risoluzione spontanea. È rimasta biochimicamente e clinicamente eutiroidea per 4 mesi senza MMI. La tireotossicosi biochimica senza sintomi clinici si è sviluppata dopo 4 mesi (picco FT4 di 2,4 ng/dL e TSH di 0,01 mIU/mL) con livelli ripetuti di anticorpi anti-TPO e TG a >1000 IU/mL e 147 IU/mL, rispettivamente, e TBII e TSIG rimasti negativi. La ripetizione della captazione tiroidea e la scansione hanno rivelato una bassa captazione a 4 ore del 2,5% e una bassa captazione a 24 ore del 2,3%. Questa presentazione era coerente con la Hashitoxicosis, e a causa della natura lieve e la previsione del suo corso transitorio la terapia antitiroidea non è stata iniziata.
Dopo 6 settimane, l’ipotiroidismo primario effettivamente sviluppato (FT4 di 0,6 ng/dL e TSH di 25,66 mIU/mL) per cui la terapia sostitutiva di tiroxina è stata iniziata. Tuttavia, entro 3 mesi, è stata diagnosticata una tireotossicosi clinica e biochimica che, nonostante la sospensione della terapia, è peggiorata (picco FT4 di 3,9 ng/dL e TSH di 0,01 mIU/mL). La ripetizione della captazione tiroidea I123 e la scansione hanno rivelato un’elevata captazione a 4 ore e a 24 ore, rispettivamente al 34% e al 62%. L’ablazione della radioiodina (RAI) è stata eseguita con successo con lo sviluppo dell’ipotiroidismo primario entro 2 mesi quando la terapia sostitutiva con tiroxina è stata riavviata.
Caso 2. Un maschio di 14 anni ha presentato con una storia di 2 mesi di palpitazioni, nervosismo, insonnia, intolleranza al calore e perdita di peso di 10 libbre. L’esame iniziale ha rivelato un gozzo non teso e fermo, fascicolazioni della lingua, tremore periferico, aumento dei riflessi tendinei profondi, tachicardia e ipertensione. Gli è stata diagnosticata una tireotossicosi dovuta alla GD sulla base di wFT4 di 5,6 ng/dL e TSH di <0,01 mIU/mL e TBII positivo al 34% (≤16) e TSIG al 130% (≤125); anti-TPO Ab e anti-TG Ab erano positivi a 107 IU/mL (<35) e 90 IU/mL (<20), rispettivamente. È stato trattato con la terapia MMI, che è stata poi interrotta dopo 24 mesi, dopo di che è rimasto clinicamente e biochimicamente eutiroideo per un periodo di 12 mesi.
Anche se asintomatico, i test di follow-up hanno rivelato una tireotossicosi biochimica (picco FT4 di 3,9 ng/dL e TSH di 0,01 mIU/mL), con livelli di anti-TPO e anti-TG Ab a 308 IU/mL e 147 IU/mL, rispettivamente, e livelli anticorpali TBII e TSIG negativi. La captazione della tiroide I123 e la scansione hanno dimostrato una bassa captazione a 4 ore del 3% e a 24 ore del 5%. L’hastossicosi è stata quindi diagnosticata ma non ha richiesto un trattamento. Tuttavia, il successivo monitoraggio clinico e biochimico ha rivelato un aumento dei livelli di FT4 con associato sviluppo di tireotossicosi clinica. La ripetizione della captazione tiroidea e la scansione hanno dimostrato captazioni di 4 ore e 24 ore elevate, rispettivamente al 70% e all’82%. Si è sottoposto a RAI con sviluppo di ipotiroidismo entro 1 mese per il quale è stato in terapia sostitutiva con tiroxina.
Caso 3. La sorella gemella fraterna di Case si è presentata a 17 anni al nostro pronto soccorso con nervosismo, ansia, fascicolazioni della lingua, tremore periferico, ipertensione e tachicardia. I test hanno mostrato FT4 estremamente elevato a >7.77 ng/dL (0.9-1.8) con TSH soppresso a 0.01 mIU/mL (0.35-5.5); TSIG era positivo al 432% (<140) e TBII all’83.2% (≤16), con anti-TPO Ab positivo a 606 IU/mL (<35); anti-TG Ab era negativo. Le è stata diagnosticata una tireotossicosi dovuta alla GD per la quale è stata iniziata una terapia con MMI. Dopo una terapia di 18 mesi e con anticorpi TSIG e TBII negativi, è stato iniziato un trial senza MMI. È rimasta clinicamente e biochimicamente eutiroidea senza MMI per un periodo di 12 mesi, durante il quale si è sviluppata una tireotossicosi biochimica. L’FT4 ha raggiunto un picco di 3,0 ng/dl con il TSH soppresso a 0,002 mIU/mL. L’Ab anti-TPO è rimasto positivo a 612 IU/mL con livelli di TSIG e TBII ancora negativi. È rimasta asintomatica. L’uptake I123 della tiroide e la scansione hanno rivelato un basso uptake a 4 ore del 2,9% (5-15) e un basso uptake a 24 ore del 4,7% (10-35), suggestivo di Hashitoxicosis. Successivamente, ha sviluppato segni clinici di tireotossicosi con un picco di FT4 di 7,4 ng/dL e TSH soppresso a 0,001 mIU/mL. TSIG e TBII erano ora positivi al 506% e al 78,3%, rispettivamente, con anti-TPO Ab positivo a >900 IU/mL. L’MMI è stato ricominciato per la recidiva della tireotossicosi dovuta alla GD seguita da RAI dopo che la sua ripetizione della captazione tiroidea I123 e la scansione hanno rivelato captazioni elevate di 4 ore e 24 ore del 66 e 68%, rispettivamente. In seguito alla RAI, ha sviluppato un ipotiroidismo primario che è stato trattato con una terapia sostitutiva con tiroxina.
3. Discussione
Questi sono tre pazienti molto interessanti che si sono presentati con 3 fasi di tireotossicosi, inizialmente con tireotossicosi sia biochimica che clinica dovuta alla GD, seguita dall’interruzione della terapia MMI dalla ricomparsa della sola tireotossicosi biochimica dovuta alla Hashitoxicosis, e poi di nuovo con tireotossicosi sia biochimica che clinica dovuta alla GD.
L’esatta relazione tra HT e GD continua ad essere discussa. Sono stati suggeriti come 2 processi patologici separati, in parte basati su studi di scansione dell’intero genoma negli esseri umani che hanno rivelato differenze uniche tra i loci associati a HT e GD. In alternativa, sono stati considerati come 2 estremità dello stesso spettro. Questo si basa su rapporti che descrivono la comparsa di HT in uno e GD nel secondo dei gemelli monozigoti, la comparsa di HT e GD nella stessa famiglia, e HT dopo GD nello stesso paziente.
Non si può sostenere che Hashitoxicosis e non GD era la causa della tireotossicosi iniziale in tutti i 3 pazienti. Sulla base della gravità della tireotossicosi, della presenza di sintomi e segni clinici, della necessità di una terapia farmacologica, della durata della tireotossicosi e della presenza di anticorpi TSIG e TBII positivi, è ragionevole concludere che l’eziologia della tireotossicosi iniziale era la GD.
La ricorrenza della tireotossicosi, associata alla presenza di anticorpi HT quando gli anticorpi GD rimanevano negativi, e il decorso lieve associato all’assenza di sintomi e segni clinici erano tutti suggestivi di Hashitoxicosis e non di GD. Inoltre, la ripetizione dell’uptake I123 e le scansioni hanno rivelato un uptake indicativo di una tiroidite infiammatoria associata a HT e non un uptake aumentato diagnostico per la GD.
Un’altra possibile ma improbabile spiegazione, almeno per il passaggio dalla tireotossicosi all’ipotiroidismo finale nei pazienti, potrebbe essere la presenza di autoanticorpi TSHR nella GD che inibiscono il legame del TSH al TSHR (anticorpi bloccanti il TSHR o immunoglobuline bloccanti la stimolazione del TSH) con conseguente ipotiroidismo. Tuttavia, non solo la presenza di questi anticorpi è un fenomeno biochimico estremamente raro, ma anche il test TBII negativo in quel momento ha suggerito l’assenza di questi e altri autoanticorpi TSHR.
Crediamo che questo rapporto sia importante in quanto non solo è il primo a riportare la tireotossicosi dovuta alla GD, poi dovuta alla Hashitoxicosis, e poi dovuta alla GD negli stessi individui, ma anche la cooccorrenza di questi 2 processi autoimmuni evidenzia il concetto che questi non sono processi separati ma parti dello stesso spettro autoimmune.
Interessi concorrenti
Gli autori dichiarano di non avere interessi concorrenti.