Symbyax

EFFETTI COLLATERALI

Le seguenti reazioni avverse sono discusse più dettagliatamente in altre sezioni dell’etichettatura:

• Pensieri e comportamenti suicidi in bambini, adolescenti, e giovani adulti
• Aumento della mortalità in pazienti anziani con psicosi
• Sindrome neurolettica maligna (NMS)
• Razione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)
• Iperglicemia
• Dislipidemia
• Innalzamento di peso
• Sindrome da serotonina
• Glaucoma angolareClosure Glaucoma
• Reazioni allergiche ed eruzioni cutanee
• Attivazione di mania/ipomania
• Discinesia tardiva
• Ipotensione ortostatica
• Cadute
• Leucopenia, neutropenia, e agranulocitosi
• Disfagia
• Seizures
• Sanguinamento anomalo
• Iponatriemia
• Potenziale di compromissione cognitiva e motoria
• Disregolazione della temperatura corporea
• Prolungamento del QT
• Effetti anticolinergici (antimuscarinici)
• Iperprolattinemia
• Reazioni avverse da sospensione

Esperienza negli studi clinici

Perché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere direttamente confrontati con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e possono non riflettere o prevedere i tassi osservati nella pratica.

I dati nelle tabelle rappresentano la proporzione di individui che hanno sperimentato, almeno una volta, una reazione avversa emergente dal trattamento del tipo elencato. Una reazione è stata considerata come emergente dal trattamento se si è verificata per la prima volta o è peggiorata durante la terapia dopo la valutazione di base.

Adulti

Le informazioni seguenti sono derivate da un database di studi clinici per SYMBYAX composto da 2547 pazienti con depressione resistente al trattamento, episodi depressivi associati a disturbo bipolare I, disturbo depressivo maggiore con psicosi o disfunzione sessuale con circa 1085 pazienti-anni di esposizione. Le condizioni e la durata del trattamento con SYMBYAX variavano notevolmente e includevano (in categorie sovrapposte) fasi di studi in aperto e in doppio cieco, pazienti ricoverati e ambulatoriali, studi a dose fissa e di dosaggio-titolazione, ed esposizione a breve o lungo termine.

Reazioni avverse associate all’interruzione del trattamento in studi controllati a breve termine comprendenti episodi depressivi associati al disturbo bipolare I e alla depressione resistente al trattamento

In totale, l’11,3% dei 771 pazienti del gruppo SYMBYAX si è interrotto a causa di reazioni avverse rispetto al 4,4% dei 477 pazienti del placebo. Le reazioni avverse che hanno portato all’interruzione associate all’uso di SYMBYAX (incidenza di almeno l’1% per SYMBYAX e maggiore di quella per il placebo) usando la codifica MedDRA Dictionary erano aumento di peso (2%) e sedazione (1%) rispetto ai pazienti con placebo che avevano 0% di incidenza di aumento di peso e sedazione.

Reazioni avverse comunemente osservate in studi controllati comprendenti episodi depressivi associati a disturbo bipolare I e depressione resistente al trattamento

Negli studi a breve termine, le reazioni avverse più comunemente osservate associate all’uso di SYMBYAX (incidenza ≥5% e almeno il doppio di quella del placebo nel database controllato con SYMBYAX) utilizzando la codifica del dizionario MedDRA sono state: disturbo dell’attenzione, secchezza delle fauci, affaticamento, ipersonnia, aumento dell’appetito, edema periferico, sedazione, sonnolenza, tremore, visione offuscata e aumento di peso. Le reazioni avverse riportate negli studi clinici di olanzapina e fluoxetina in combinazione sono generalmente coerenti con le reazioni avverse emergenti dal trattamento durante la monoterapia con olanzapina o fluoxetina.

In uno studio di mantenimento di 47 settimane in adulti con depressione resistente al trattamento, le reazioni avverse associate all’uso di SYMBYAX erano generalmente simili a quelle viste negli studi a breve termine. Aumento di peso, iperlipidemia e iperglicemia sono stati osservati nei pazienti trattati con SYMBYAX durante lo studio.

Reazioni avverse che si sono verificate con un’incidenza del 2% o più in studi controllati a breve termine, compresi episodi depressivi associati a disturbo bipolare I e depressione resistente al trattamento

La tabella 16 elenca le reazioni avverse associate all’uso di SYMBYAX (incidenza di almeno il 2% per SYMBYAX e il doppio o più rispetto al placebo). La colonna controllata da SYMBYAX include pazienti con varie diagnosi mentre la colonna del placebo include solo pazienti con depressione bipolare e depressione maggiore con caratteristiche psicotiche.

Tabella 16: Reazioni avverse: Incidenza negli studi clinici controllati a breve termine negli adulti

Classe dell’organo del sistema	Reazione avversa	Percentuale di pazienti che hanno riportato l’evento
		SYMBYAX- Controllato (N=771)	Placebo (N=477)
Disturbi agli occhi	Visione offuscata	5	2
Disturbi gastrointestinali	Bocca secca	15	6
	Flatulenza	3	1
	Distensione addominale	2	0
Disturbi generali e condizioni della sede di somministrazione	Affaticamento	12	2
	Edemaa	15	2
	Astenia	3	1
	Dolore	2	1
	Pirexia	2	1
Infezioni e infestazioni	Sinusite	2	1
Indagini	Peso aumentato	25	3
Metabolismo e disturbi della nutrizione	Aumento dell’appetito	20	4
Muscoloscheletrico e disturbi del tessuto connettivo	Arthralgia	4	1
	Dolore alle estremità	3	1
	rigidità muscoloscheletrica	2	1
Disturbi del sistema nervoso	Sonnolenzab	27	11
	Tremore	9	3
	Disturbo dell’attenzione	5	1
Disturbi psichiatrici	Inquietudine	4	1
	Pensiero anomalo	2	1
	Nervosismo	2	1
Reproduzione sistema riproduttivo e disturbi del seno	Disfunzione erettile	2	1
a Edema incluso, edema periferico, edema pitting, edema generalizzato, edema palpebrale, edema del viso, edema gravitazionale, edema localizzato, edema periorbitale, gonfiore, gonfiore articolare, gonfiore del viso e gonfiore degli occhi. b Include sonnolenza, sedazione, ipersonnia e letargia.

Sintomi extrapiramidali

Distonia, effetto di classe per gli antipsicotici

Sintomi di distonia, contrazioni anomale prolungate di gruppi muscolari, possono verificarsi in individui suscettibili durante i primi giorni di trattamento. I sintomi distonici includono: spasmo dei muscoli del collo, a volte progredendo alla stretta della gola, difficoltà di deglutizione, difficoltà di respirazione, e/o protrusione della lingua. Mentre questi sintomi possono verificarsi a basse dosi, la frequenza e la gravità sono maggiori con alte potenze e a dosi più elevate di farmaci antipsicotici di prima generazione. In generale, un rischio elevato di distonia acuta può essere osservato nei maschi e nei gruppi di età più giovani che ricevono antipsicotici; tuttavia, eventi di distonia sono stati riportati raramente (<1%) con la combinazione olanzapina e fluoxetina.

Risultati aggiuntivi osservati negli studi clinici

Disfunzione sessuale

Nel pool di studi controllati su SYMBYAX in pazienti con depressione bipolare, ci sono stati tassi più alti di reazioni avverse emergenti dal trattamento: diminuzione della libido, anorgasmia, disfunzione erettile ed eiaculazione anormale nel gruppo SYMBYAX che nel gruppo placebo. Un caso di diminuzione della libido ha portato all’interruzione nel gruppo SYMBYAX. Negli studi controllati che contenevano un braccio di fluoxetina, i tassi di diminuzione della libido e di eiaculazione anormale nel gruppo SYMBYAX erano inferiori a quelli del gruppo fluoxetina. Nessuna delle differenze era statisticamente significativa.

Disfunzioni sessuali, compreso il priapismo, sono state riportate con tutti gli SSRI. Mentre è difficile conoscere il rischio preciso di disfunzioni sessuali associate all’uso degli SSRI, gli operatori sanitari dovrebbero informarsi di routine su questi possibili effetti collaterali.

Non ci sono studi adeguati e ben controllati che esaminano le disfunzioni sessuali con SYMBYAX o il trattamento con fluoxetina. I sintomi di disfunzione sessuale occasionalmente persistono dopo l’interruzione del trattamento con fluoxetina.

Differenza tra i livelli di dose osservati in altri studi clinici sull’olanzapina

In un singolo studio di 8 settimane randomizzato, in doppio cieco, a dose fissa che ha confrontato 10 (N=199), 20 (N=200) e 40 (N=200) mg/die di olanzapina in pazienti con schizofrenia o disturbo schizoaffettivo, sono state osservate differenze statisticamente significative tra i 3 gruppi di dose per i seguenti risultati di sicurezza: aumento di peso, elevazione della prolattina, affaticamento e vertigini. L’aumento di peso medio dal basale all’endpoint (10 mg/die: 1,9 kg; 20 mg/die: 2,3 kg; 40 mg/die: 3 kg) è stato osservato con differenze significative tra 10 e 40 mg/die. Incidenza di elevazione della prolattina >24,2 ng/mL (donna) o >18,77 ng/mL (uomo) in qualsiasi momento durante lo studio (10 mg/die: 31,2%; 20 mg/die: 42,7%; 40 mg/die: 61,1%) con differenze significative tra 10 vs 40 mg/die e 20 vs 40 mg/die; affaticamento (10 mg/die: 1,5%; 20 mg/die: 2,1%; 40 mg/die: 6.6%) con differenze significative tra 10 vs 40 e 20 vs 40 mg/die; e capogiri (10 mg/die: 2,6%; 20 mg/die: 1,6%; 40 mg/die: 6,6%) con differenze significative tra 20 vs 40 mg, è stato osservato.

Altre reazioni avverse osservate negli studi clinici

Di seguito è riportato un elenco di reazioni avverse emergenti dal trattamento riportate da pazienti trattati con SYMBYAX negli studi clinici. Questo elenco non intende includere reazioni (1) già elencate in tabelle precedenti o altrove nell’etichettatura, (2) per le quali una causa farmacologica era remota, (3) che erano così generiche da non essere informative, (4) che non sono state considerate avere implicazioni cliniche significative, o (5) che si sono verificate ad un tasso uguale o inferiore al placebo.

Le reazioni sono classificate per sistema corporeo usando le seguenti definizioni: le reazioni avverse frequenti sono quelle che si verificano in almeno 1/100 pazienti; le reazioni avverse infrequenti sono quelle che si verificano in 1/100 a 1/1000 pazienti; e le reazioni rare sono quelle che si verificano in meno di 1/1000 pazienti.

Corpo nel suo complesso – Frequente: brividi, rigidità del collo, reazione di fotosensibilità; Raro: morte1.

Sistema cardiovascolare – Frequente: vasodilatazione.

Sistema digestivo – Frequente: diarrea; Raro: gastrite, gastroenterite, nausea e vomito, ulcera peptica; Raro: emorragia gastrointestinale, ostruzione intestinale, deposito grasso del fegato, pancreatite.

Sistema ematico e linfatico – Frequente: ecchimosi; Raro: anemia, trombocitopenia; Raro: leucopenia, porpora.

Metabolico e nutrizionale – Frequente: edema generalizzato, perdita di peso; Raro: bilirubinemia, creatinina aumentata, gotta.

Sistema muscoloscheletrico – Raro: osteoporosi.

Sistema nervoso – Frequente: amnesia; Raro: atassia, sindrome buccoglossale, coma, depersonalizzazione, disartria, labilità emotiva, euforia, ipocinesia, disturbo del movimento, mioclono; Raro: ipercinesia, libido aumentata, sindrome di astinenza.

Sistema respiratorio – Raro: epistassi, sbadiglio; Raro: laringismo.

Pelle e appendici – Infrequente: alopecia, pelle secca, prurito; Raro: dermatite esfoliativa.

Sensi particolari – Frequente: perversione del gusto; Infrequente: anormalità di accomodazione, occhi secchi.

Sistema urogenitale – Frequente: dolore al seno, menorragia2, frequenza urinaria, incontinenza urinaria; Infrequente: amenorrea2, lattazione femminile2, ipomenorrea2, metrorragia2, ritenzione urinaria, urgenza urinaria, minzione alterata; Raro: ingorgo del seno2.

1 Questo termine rappresenta un evento avverso serio ma non soddisfa la definizione di reazioni avverse al farmaco. È incluso qui a causa della sua gravità.
2 Rettificato per il sesso.

Altre reazioni avverse osservate con la monoterapia con olanzapina o fluoxetina

Le seguenti reazioni avverse non sono state osservate in pazienti trattati con SYMBYAX durante gli studi clinici pre-marketing ma sono state riportate con la monoterapia con olanzapina o fluoxetina: anemia aplastica, bruxismo, ittero colestatico, coma diabetico, disuria, polmonite eosinofila3, eritema multiforme, ulcera esofagea, emorragia ginecologica, cefalea, ipotensione, ittero, neutropenia, sindrome delle gambe senza riposo, balbuzie4, morte improvvisa inaspettata3, sudorazione e comportamenti violenti3. Sono stati riportati livelli casuali di trigliceridi ≥1000 mg/dl.

3 Questi termini rappresentano eventi avversi gravi ma non soddisfano la definizione di reazioni avverse al farmaco. Sono qui inclusi a causa della loro gravità.
4 La balbuzie è stata studiata solo nelle formulazioni di olanzapina per via orale e per iniezione a lunga durata d’azione (LAI).

Bambini e pazienti adolescenti (dai 10 ai 17 anni) con una diagnosi di depressione bipolare

Le informazioni seguenti sono derivate da un singolo studio clinico randomizzato, controllato con placebo di 8 settimane che ha studiato SYMBYAX per il trattamento della depressione bipolare I in pazienti dai 10 ai 17 anni di età.

Reazioni avverse associate all’interruzione del trattamento nel singolo studio pediatrico – Nel complesso, il 14,1% dei 170 pazienti del gruppo SYMBYAX ha interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse rispetto al 5,9% degli 85 pazienti del placebo. Le reazioni avverse che hanno portato all’interruzione del trattamento associate all’uso di SYMBYAX (incidenza di almeno l’1% per SYMBYAX e maggiore di quella per il placebo) usando la codifica MedDRA Dictionary sono state aumento di peso (2,9%), ideazione suicidaria (1,8%), disturbo bipolare (1,2%) e sonnolenza (1,2%) rispetto ai pazienti con placebo che avevano 0% di incidenza di aumento di peso, disturbo bipolare e sonnolenza, e un 1.2% di incidenza di ideazione suicidaria.

Reazioni avverse che si verificano con un’incidenza del 2% o più e maggiore del placebo – La tabella 17 enumera le reazioni avverse emergenti dal trattamento associate all’uso di SYMBYAX (incidenza di almeno il 2% per SYMBYAX e il doppio o più del placebo).

Tabella 17: Reazioni avverse emergenti dal trattamento: Incidenza in uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di 8 settimane nella depressione bipolare I pediatrica.

Classe dell’organo del sistema	Reazione avversa	Percentuale di pazienti che hanno riportato l’evento
		SYMBYAX (N=170)	Placebo (N=85)
Disturbi del sistema nervoso	Sonnolenzaa	24	2
	Tremore	9	1
Indagini	Peso aumentato	20	1
	Trigliceridi nel sangue aumentati	7	2
	Colesterolo nel sangue aumentato	4	0
	Enzima epatico aumentatob	9	1
Disturbi gastrointestinali	Dispepsia	3	1
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Aumento dell’appetito	17	1
Disturbi psichiatrici	Ansia	3	1
	Inquietudine	3	1
	Ideazione suicida	2	1
Disordini muscoloscheletrici e del tessuto connettivo	Dolore alla schiena	2	1
Infortunio, avvelenamento e complicazioni procedurali	Overdito accidentale	3	1
Disturbi del sistema riproduttivo sistema riproduttivo e disturbi del seno	Dismenorrea	2	0
a Include sonnolenza, sedazione e ipersonnia. Non è stata riportata letargia. b Include alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, enzima epatico aumentato, test di funzionalità epatica anormale, gamma-glutamiltransferasi aumentata e transaminasi aumentata.

Segni vitali e studi di laboratorio – Adulti

Segni vitali

Tachicardia, bradicardia e ipotensione ortostatica si sono verificati in pazienti trattati con SYMBYAX. La frequenza media delle pulsazioni in piedi dei pazienti trattati con SYMBYAX è stata ridotta di 0,7 battiti/min.

Modifiche di laboratorio

Negli studi clinici con SYMBYAX (inclusi depressione resistente al trattamento, episodi depressivi associati al Disturbo Bipolare I, Disturbo Depressivo Maggiore con psicosi o disfunzioni sessuali), SYMBYAX è stato associato a frequenze statisticamente maggiori dei seguenti risultati di laboratorio (da normali al basale ad anormali in qualsiasi momento durante lo studio) rispetto al placebo: prolattina elevata (28% vs 5%); azoto ureico elevato (3% vs 0.8%); acido urico elevato (3% vs 0,5%); albumina bassa (3% vs 0,3%); bicarbonato basso (14% vs 9%); emoglobina bassa (3% vs 0%); fosforo inorganico basso (2% vs 0.3%); linfociti bassi (2% vs 0%); e bilirubina totale bassa (15% vs 4%).

Come con l’olanzapina, con SYMBYAX sono stati osservati aumenti asintomatici delle aminotransferasi epatiche e della fosfatasi alcalina. Nel database controllato con SYMBYAX, aumenti clinicamente significativi delle ALT (cambiamento da <3 volte il limite superiore della norma al basale a ≥3 volte ULN) sono stati osservati nel 5% (38/698) dei pazienti esposti a SYMBYAX rispetto allo 0,5% (2/378) dei pazienti trattati con placebo e al 4% (33/751) dei pazienti trattati con olanzapina. Innalzamenti delle ALT ≥5 volte l’ULN sono stati osservati nel 2% (11/701) dei pazienti trattati con SYMBYAX, rispetto allo 0,3% (1/379) dei pazienti trattati con placebo e all’1% (11/760) dei pazienti trattati con olanzapina. Nessun paziente con valori elevati di ALT ha manifestato ittero o insufficienza epatica, o ha soddisfatto i criteri della Regola di Hy. I valori delle ALT sono tornati alla normalità, o erano in diminuzione, all’ultimo follow-up nella maggior parte dei pazienti che hanno continuato il trattamento con SYMBYAX o hanno interrotto SYMBYAX.

Rari rapporti postmarketing di epatite sono stati ricevuti in pazienti trattati con olanzapina. Casi molto rari di lesioni epatiche colestatiche o miste sono stati riportati anche nel periodo post-marketing in pazienti trattati con olanzapina.

Si deve prestare attenzione in pazienti con segni e sintomi di compromissione epatica, in pazienti con condizioni preesistenti associate a limitata riserva funzionale epatica e in pazienti in trattamento con farmaci potenzialmente epatotossici.

Un aumento della creatina fosfochinasi è stato riportato molto raramente in pazienti trattati con SYMBYAX e raramente in studi clinici su pazienti trattati con olanzapina.

Prolungamento dell’intervallo QTT

In pazienti trattati con SYMBYAX è stato riportato frequentemente (≥1%) un QTcF≥450 msec nei maschi e QTcF≥470 msec nelle femmine. L’incidenza di QTcF>500 msec associata al trattamento con SYMBYAX negli studi clinici è stata rara e non era significativamente diversa dall’incidenza associata al placebo. L’aumento medio dell’intervallo QTc per i pazienti trattati con SYMBYAX (5,17 msec) nell’unico studio clinico che ha confrontato direttamente SYMBYAX con il placebo in pazienti adulti è stato significativamente maggiore di quello dei pazienti trattati con placebo (-1,66 msec).

Bambini e adolescenti (dai 10 ai 17 anni)

In un singolo studio clinico randomizzato e controllato con placebo di 8 settimane che ha studiato SYMBYAX per il trattamento della depressione bipolare I in pazienti dai 10 ai 17 anni di età, è stato osservato quanto segue:

Segni vitali

Nei pazienti trattati con SYMBYAX rispetto ai pazienti trattati con placebo, la pressione sanguigna ortostatica media e la frequenza del polso in piedi non erano significativamente diverse tra i gruppi di trattamento.

Peso corporeo: Un aumento di peso maggiore o uguale al 7% si è verificato nel 52,4% del gruppo SYMBYAX e nel 3,6% del gruppo placebo. Un aumento di peso maggiore o uguale al 15% si è verificato nel 14,1% del gruppo SYMBYAX e in nessuno del gruppo placebo.

Modifiche di laboratorio

SYMBYAX è stato associato a frequenze statisticamente maggiori per i seguenti risultati emergenti dal trattamento negli analiti di laboratorio (da normali o bassi al basale ad anormali in qualsiasi momento durante lo studio) rispetto al placebo: ALT elevate (45.9% vs 2.5%); AST elevata (33.7% vs 7.6%); colesterolo totale a digiuno elevato (28.9% vs 8.2%); colesterolo LDL a digiuno elevato (19.7% vs 6.5%); trigliceridi a digiuno elevati (52.3% vs 27.3%), e prolattina elevata (85% vs 36%). Nessun paziente con valori elevati di enzimi epatici ha avuto ittero o insufficienza epatica, o ha incontrato i criteri per la Regola di Hy. Cinque pazienti hanno sperimentato un evento avverso potenzialmente associato alla prolattina elevata; questi eventi includevano dismenorrea, galattorrea e disturbi dell’ovulazione.

Prolungamento dell’intervallo QTF

SYMBYAX è stato associato ad un aumento medio statisticamente maggiore dell’intervallo QTcF (8,2 msec) rispetto al placebo. Nessun paziente ha sviluppato aumenti del QTc ≥60 msec o QTc ≥480 msec.

Esperienza post-marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l’uso post-approvazione di SYMBYAX. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, è difficile stimare in modo affidabile la loro frequenza o valutare una relazione causale con l’esposizione al farmaco.

Le reazioni avverse segnalate dall’introduzione sul mercato che sono state temporalmente (ma non necessariamente causalmente) correlate alla terapia con SYMBYAX includono le seguenti: rabdomiolisi ed eventi tromboembolici venosi (compresa l’embolia polmonare e la trombosi venosa profonda).

Leggi l’intera informazione sulla prescrizione FDA per Symbyax (Olanzapina e fluoxetina)