Ms. A è una donna di 44 anni di origine europea che ha partecipato al nostro studio genomico incentrato su pazienti con sintomi psicotici cronici non rispondenti a ≥ 3 prove di farmaci antipsicotici di dose e durata adeguate (cioè, sintomi psicotici resistenti al trattamento, TRS)29. Quelli che falliscono anche il trattamento con clozapina sono descritti come ultra-TRS30. La signora A è stata selezionata per lo studio a causa di molteplici caratteristiche atipiche, compresi i sintomi psicotici dell’infanzia e l’ultra-TRS. Tutte le procedure dello studio sono state approvate dal Comitato per la protezione dei soggetti umani al Drexel University College of Medicine e la signora A ha fornito il consenso informato scritto. Il protocollo ha permesso la restituzione dei risultati e il ricontatto del soggetto. Tutti gli aspetti della sua partecipazione a questo studio sono stati discussi con i suoi psichiatri curanti e l’avvocato del paziente.
Storia di sviluppo e psichiatrica
La tabella 1 fornisce una panoramica dettagliata degli eventi di vita significativi, lo sviluppo e il corso della malattia (basata sulla revisione di ampie cartelle cliniche e interviste con il suo team di trattamento e la madre biologica). La madre era primipara e in tarda adolescenza al momento del parto. Ha negato di aver consumato etanolo, nicotina o droghe illecite durante la gravidanza. La signora A è nata a termine senza complicazioni.
La signora A ha evidenziato DD (es. camminare, parlare, pietre miliari), ha avuto ricorrenti gravi scatti d’ira, ampie conversazioni con “amici immaginari”, e possibili allucinazioni uditive che risalgono all’età di 5 anni. I disturbi dello sviluppo e del comportamento sono diventati sempre più evidenti quando la signora A. ha iniziato la scuola elementare, il che ha portato a metterla in affidamento e in classi di educazione speciale. Dall’età di 9-12 anni, ha risieduto in un istituto statale per bambini/adolescenti. In questo istituto è stata descritta come facilmente frustrata, portando a scatti d’ira e spesso “regredendo al livello di un bambino di 3 anni”. La cartella clinica descrive “bizzarre risatine o suoni come animali”, e visioni di angeli che “mi dicevano cose carine”. Esprimeva spesso pensieri di uccidersi, si impegnava in comportamenti autolesionistici ad alto rischio, ed era comunemente trovata sotto il letto a fingere di essere morta.
Quando l’istituto statale per bambini/adolescenti è stato chiuso, è stata trasferita in affidamento ed è stata in classi di educazione speciale fino all’età di 18 anni quando è uscita da questi servizi. È stata ammessa in un istituto psichiatrico statale a lungo termine per adulti, dove ha risieduto ininterrottamente dai 18 ai 26 anni. A causa di un mandato statale per il ridimensionamento istituzionale, è stata dimessa in una struttura residenziale comunitaria dove ha risieduto dai 26 ai 34 anni. Durante questo periodo, ha avuto bisogno di 18 ricoveri psichiatrici e alla fine è stata riammessa in un ospedale statale dove ha risieduto continuamente dall’età di 34-44 anni.
Storia delle medicine
La signora A ha ricevuto per la prima volta l’aloperidolo (20 mg al giorno) a 7 anni. Prima dei 18 anni era stata trattata con aloperidolo, flufenazina, tioridazina, tiotixene, trifluoperazina, clorpromazina, mesoridazina e loxapina. La Figura 1 riassume la durata e i dosaggi dei farmaci psicotropi prescritti durante i ricoveri prolungati in ospedale da adulto: clozapina, altri tre antipsicotici atipici, più antipsicotici tipici; litio; quattro anticonvulsivanti; cinque antidepressivi; e più ansiolitici. La clozapina è stata iniziata all’età di 35 anni con misurazioni WBC e ANC stabili per circa 3 anni, ma con poco o nessun beneficio clinico. All’età di 38 anni, la clozapina è stata interrotta a causa di un brusco calo della conta assoluta dei neutrofili (da 4,0 a 2,3/mm3), ma è stata ripresa con successo all’età di 41 anni con un’efficacia minima. La polifarmacia a dosaggi crescenti ha fornito un beneficio clinico poco chiaro.
Utilizzando un registro elettronico della farmacia dell’ospedale, è stato tabulato il dosaggio di ogni farmaco psichiatrico per settimana. L’asse X è l’età con ogni anno che comprende fino a 52 sottili fette settimanali. L’asse Y mostra ampie classi di farmaci e le sezioni verticali all’interno di ogni classe mostrano i farmaci specifici. Il colore di ogni sezione verticale rappresenta il rapporto tra la quantità di farmaco prescritta e la “dose giornaliera definita” specificata dall’Organizzazione Mondiale della Sanità per ogni farmaco (da molto chiaro a rosso molto scuro con i due colori più scuri che mostrano un rapporto >1 o che superano la dose giornaliera definita). La signora A ha ricevuto prove sostanziali di: clozapina, altri tre antipsicotici atipici, e più antipsicotici tipici (per l’anamnesi, solo clorpromazina mostrata); litio; quattro anticonvulsivanti; cinque antidepressivi; e più ansiolitici. La freccia e la linea tratteggiata indicano il momento approssimativo della riconcettualizzazione.
Anamnesi medico-chirurgica passata
Diabete mellito di tipo 2, ipertensione, malattia polmonare ostruttiva cronica, edema dipendente, malattia da reflusso gastroesofageo, ipotiroidismo (in remissione), stipsi cronica, storia passata di versamento pleurico del polmone destro (risolto), insufficienza renale acuta attribuita a vancomicina e tossicità del litio; intervento chirurgico per correggere lo strabismo.
Storia familiare
La nonna materna fu diagnosticata schizofrenica e si suicidò.
Indagini di laboratorio
Tomografia computerizzata della testa senza contrasto all’età di 41 anni era irrilevante. Un EEG anormale è stato menzionato nelle sue note di progresso, ma nessun rapporto era disponibile. Come mostrato nella tabella 1, il funzionamento cognitivo della signora A è stato valutato31 tra le età 6-14, e documentato ID con punteggi di QI su scala completa da 65-75. Abbiamo valutato il funzionamento cognitivo della signora A all’età di 44 anni con la Wechsler Adult Intelligence Scale III32, e abbiamo trovato un QI verbale di 62, un QI di performance di 56 e un QI completo di 61 (Tabella S1). Questi valori sono coerenti con l’ID e sembrano approssimativamente stabili nel tempo.
Esame fisico
La signora A è stata esaminata da un neurologo comportamentale (ML). Si è presentata come una donna in sovrappeso con capelli chiari lisci, bocca larga, denti storti e prognatismo mascellare, ed era vestita casualmente con abiti larghi. Era cooperativa con l’esaminatore, e simile a un bambino nel comportamento e nell’affetto. Perseverava sul cibo, sul suo appetito e sui rumori dello stomaco, e divenne più volte ansiosa di poter saltare un pasto. Parlava chiaramente senza disartria e aveva un buon contatto visivo. Ha descritto il suo umore come “abbastanza buono”. Aveva uno sguardo occasionale; non era chiaro se fosse comportamentale, una crisi di assenza, o se stesse rispondendo a stimoli interni. Ha negato allucinazioni uditive o visive.
Ha ottenuto un punteggio di 25/30 al Mini Mental Status Examination33. Il suo tentativo di disegnare il quadrante di un orologio mostrava una pianificazione carente e mani fuori posto. È stata in grado di identificare correttamente 2/5 emozioni al Penn Facial Emotion Recognition task34. Il suo linguaggio era fluente senza dislessia superficiale; tuttavia, ha mostrato concretezza e mancanza di attenzione ai dettagli nel descrivere un’immagine comune (una foto della spiaggia).
L’esame neurologico era irrilevante, tranne che per il tono leggermente aumentato con aumento nei polsi, riflessi simmetrici vivaci del tendine profondo con risposta plantare muta, e lieve tremore d’azione senza dismetria al test dito-naso. Aveva un’andatura leggermente a base larga, non era in grado di camminare in tandem e aveva difficoltà a stare in piedi con i piedi vicini.
Analisi genetiche
Il DNA genomico è stato estratto da un campione di sangue venoso periferico e genotipi SNP genome-wide ottenuti utilizzando Illumina Global Screening Array (v1.0, GSA-24z1-0_C1) secondo protocolli standard. CNVs sono stati chiamati utilizzando PennCNV35. Questa analisi di grado di ricerca ha identificato un grande, ad alta confidenza una copia delezione su 15q11.2, una regione robustamente associata al rischio di molteplici disturbi del neurosviluppo. La presenza di una CNV patogena rara e clinicamente significativa è stata confermata utilizzando un array di ibridazione genomica comparativa Agilent di grado clinico in un laboratorio certificato CLIA (Allele Diagnostics, Spokane WA): una delezione CNV su chr15:22.82-23.09 Mb (hg19 genome build), nota anche come sindrome da delezione 15q11.2 BP1-BP2 (Burnside-Butler)27,28. Le caratteristiche cliniche trovate nella signora A che erano coerenti con quelle riportate nella sindrome di Burnside-Butler includevano un ritardo nello sviluppo psicomotorio e del linguaggio, ID, comportamento impulsivo anormale (compresa la pica), sintomi psicotici e possibili convulsioni. Altre caratteristiche includevano una storia di infezioni ricorrenti delle vie aeree superiori, strabismo e dentizione irregolare. Il test CLIA ha trovato un’ulteriore variante di incerta importanza (698 kb di delezione a 2q12.3 da chr2:108.54-109.24 Mb, hg19) contenente sei geni codificanti proteine (SULT1C4, GCC2, e LIMS1 sono espressi nel cervello e SLC5A7, SULT1C3, e SULT1C2 non sono). Nessuno di questi geni è stato associato ad alcun disturbo psichiatrico nei più recenti studi rari CNV o di associazione genome-wide.
Corso clinico
Poco prima della partecipazione della signora A allo studio genetico, il suo team di trattamento ha iniziato una riconcettualizzazione della sua diagnosi e del trattamento. Farmacologicamente, l’obiettivo della terapia era quello di rimuovere i farmaci non necessari che possono aver contribuito alla disregolazione del comportamento o acatisia (cioè, ridurre al minimo le benzodiazepine e gli antipsicotici tipici). Sembrava beneficiare di questi interventi; tuttavia, poteva impegnarsi solo in parte negli interventi comportamentali a causa della disattenzione, dei pensieri ossessivi e della limitata elaborazione cognitiva. Le è stata data una prova di uno stimolante che è stato ben tollerato e ha portato a un miglioramento dell’attenzione. A causa dei ripetuti sintomi dell’umore premestruale, fu iniziata a prendere un contraccettivo orale che lei e lo staff credevano riducesse l’irritabilità e l’ansia.
Gli interventi comportamentali erano incentrati sugli obiettivi di rinforzare le abilità adattive, affrontare la frustrazione con tecniche terapeutiche della Gestalt, e fornire un ambiente coerente (apparentemente piccole interruzioni della sua routine quotidiana spesso portavano a suicidalità e peggioramento clinico). La signora A si impegnò quotidianamente con il suo fornitore per stabilire un’alleanza terapeutica e per rinforzare le strategie di base di coping. Data la sua considerevole ansia per il cambiamento e la dipendenza dall’osservazione 1:1, si è pensato che forse la migliore strategia era spiegare alla paziente che l’1:1 sarebbe stato un intervento a lungo termine e che difficilmente sarebbe cambiato per un considerevole lasso di tempo. La terapia si è concentrata sulle strategie per rafforzare l’indipendenza, come la ricerca di sostegno, la verbalizzazione delle sue lotte e la riflessione sugli aspetti positivi e negativi delle sue attività quotidiane. È stata avviata una graduale riduzione dell’1:1 (ad esempio, frequentando un gruppo o un’attività senza il personale 1:1), seguita da un aumento della distanza dal personale 1:1 e dall’essere seduta nella sala diurna senza il personale per periodi di tempo incrementali. Anche se continuano ad esserci episodi di scoppi emotivi (ad esempio, urla e colpi di testa che portano all’osservazione 1:1 e alla medicazione di emergenza), questi sono stati molto attenuati. Al momento di questo scritto, la signora A stava frequentando regolarmente le uscite ricreative di gruppo e si stava pianificando la dimissione dall’ospedale.
Con il permesso della signora A, il team di trattamento è stato informato della delezione 15q11.2 (BP1-BP2). Il team di trattamento ha dichiarato che la conoscenza della rara CNV patogena ha fornito un utile supporto iniziale per la loro ri-concettualizzazione della diagnosi primaria della signora A come più pervasiva DD e ID che principalmente psicosi.