Commento Psichiatria Biologica
La ricerca che esamina la relazione tra il disturbo depressivo maggiore (MDD) e il volume dell’ippocampo ha a lungo lottato con la questione dell’uovo e della gallina. Dal momento in cui il primo rapporto è stato pubblicato trovando più piccoli volumi ippocampali in pazienti con MDD rispetto ai controlli sani (1) ci sono stati centinaia di studi in letteratura, con la maggior parte ma non tutti trovando più piccoli volumi ippocampali in MDD (2). La direzione di una potenziale freccia causale, tuttavia, rimane irrisolta. Gli studi che supportano un ruolo per gli episodi di MDD che portano a volumi ippocampali più piccoli hanno trovato che più lunga durata cumulativa della depressione vita, il numero totale di episodi ricorrenti e l’età precedente di insorgenza della depressione sono associati con la perdita di volume ippocampale (2,3). D’altra parte, l’evidenza supporta anche la freccia di causalità che punta nella direzione opposta. Gli studi che sostengono il ruolo della compromissione strutturale dell’ippocampo nell’eziologia della depressione hanno scoperto che un ippocampo più piccolo predice un esito clinico peggiore e le influenze genetiche sulle strutture cerebrali, compreso l’ippocampo, sono state identificate in studi gemelli (4).
Una spiegazione della relazione tra MDD e volumi ippocampali più piccoli è l’ipotesi di neurotossicità (5), che suggerisce che l’esposizione prolungata ai glucocorticoidi aumenta la suscettibilità neuronale agli insulti, aumentando così il tasso di danno da sfide tossiche o logoramento ordinario. Secondo questa ipotesi, la riduzione dei volumi ippocampali è un processo cumulativo da molti anni di depressione, PTSD o stress cronico. Oltre alle anomalie dell’asse HPA, altre anomalie biologiche hanno recentemente dimostrato di contribuire alla perdita di volume dell’ippocampo: riduzione indotta dallo stress dei fattori neurotrofici, in particolare BDNF, e riduzione indotta dallo stress della neurogenesi. In studi preclinici diverse forme di stress riducono la segnalazione BDNF-mediata nell’ippocampo, mentre il trattamento cronico con antidepressivi aumenta la segnalazione BDNF (6). Cambiamenti simili sono osservati negli ippocampi post-mortem di esseri umani con depressione così come nella concentrazione di BDNF nel siero, anche se questo rimane controverso. Un’altra importante fonte di plasticità è l’induzione o la down-regolazione della neuerogenesi ippocampale adulta, con cui i progenitori neurali della zona subgranulare ippocampale si dividono per formare nuovi neuroni che si differenziano e si integrano nel giro dentato (7). Questi meccanismi aggiuntivi possono essere additivi o sinergici con la neurotossicità dei glucocorticoidi e sembrano esserci importanti finestre di sviluppo in questi effetti (8). Al momento in cui è stata proposta l’ipotesi della neurotossicità, gli effetti dello stress sul BDNF e sulla neurogenesi non erano stati descritti e persiste una certa tendenza in letteratura a semplificare eccessivamente la connessione tra la neurotossicità indotta dallo stress e la perdita di volume dell’ippocampo. Una spiegazione alternativa per il rapporto è l’ipotesi di vulnerabilità, che suggerisce, in contrasto con l’ipotesi di neurotossicità, che ridotto volume ippocampale adulto non è dovuto all’esposizione cumulativa a MDD, PTSD o stress cronico, ma piuttosto che ridotto volume ippocampale è un fattore di rischio preesistente per disturbi legati allo stress indotti dalla genetica e l’esposizione precoce allo stress (9).
Il rapporto di Gerritsen e colleghi (10) in questo numero di Psichiatria biologica ha studiato il ruolo della funzione disregolata dell’asse HPA nell’associazione tra depressione e volumi ippocampali più piccoli. Il rapporto è notevole per diversi motivi. Ha usato il più grande campione (n = 636) fino ad oggi per studiare sia i volumi ippocampali e corteccia entorinale nella depressione. Il campione consisteva di depressione di fine vita ben caratterizzato (LLD) partecipanti, sotto-categorizzato in quelli con esordio precoce (<50 anni) (EOD) vs tardiva (> 50 anni) depressione (LOD). Il campione è stato anche diviso in quelli con depressione attuale (definito come essere stato depresso nell’ultimo anno), depressione rimessa e mai depresso. L’estensione di esaminare le differenze strutturali in entrambi l’ippocampo e corteccia entorinale è nuovo avendo solo raramente stato esaminato insieme nelle indagini di depressione. Soprattutto, dati i loro risultati nella depressione di fine vita, lo studio rivela che il rapporto tra MDD e volumi ippocampali è ancora più complicato di quanto gli studi precedenti hanno indicato. Lo studio ha trovato che uno o più episodi di depressione è stato associato con volumi ippocampali più piccoli, ma non i volumi della corteccia entorinale. La depressione ad esordio precoce era associata a volumi più piccoli dell’ippocampo ma non della corteccia entorinale, mentre il LOD era associato a volumi più piccoli della corteccia entorinale ma non a volumi più piccoli dell’ippocampo. Volume ippocampale più piccolo non era associato con anomalie HPA.
La scoperta che i partecipanti con uno o più episodi di depressione e quelli con LOD avevano volumi ippocampali più piccoli è coerente con il gran numero di studi che hanno identificato anomalie del volume ippocampale in MDD, in particolare nei partecipanti con un maggior numero di episodi depressivi, come sarebbe previsto in persone anziane con LOD che avrebbero sperimentato più episodi depressivi. La scoperta che il gruppo LOD aveva volumi più piccoli della corteccia entorinale è affascinante perché questa regione è tra le prime a mostrare la perdita di volume con la malattia di Alzheimer preclinica (11). L’ipotesi dell’amiloide afferma che l’accumulo di amiloide cerebrale avvia una cascata di eventi a valle in ultima analisi, con conseguente morte cellulare e atrofia del cervello. Gli individui cognitivamente normali hanno un aumento del rischio legato all’età di legare l’amiloide anormale con il 19% dei soggetti che hanno amiloide anormale all’età di 60-69 anni, 25% all’età di 70-79 anni e 30% all’età di 80-89 anni (12). Data l’età media del campione (62 ± 9 anni) circa il 20% potrebbe avere un elevato legame amiloide, che probabilmente indica la malattia di Alzheimer preclinica (12). Così, in alcuni partecipanti, i volumi più piccoli della corteccia entorinale nello studio attuale potrebbe essere il risultato di neurotossicità indotta da amiloide oltre o invece di MDD-associato perdita di volume.
Inoltre, nei pazienti anziani con depressione, alcuni studi hanno trovato un aumento del rischio per AD e c’è stato un dibattito sostanziale nel campo circa la possibilità che la depressione è un fattore di rischio per AD. Tuttavia, quasi tutti questi studi sono stati trasversali. Recentemente, ci sono stati due studi prospettici con grandi dimensioni del campione che ha trovato MDD per essere un fattore di rischio significativo per AD successivo (13,14). In questi studi, i partecipanti sono stati seguiti per un decennio con entrambi gli episodi depressivi e l’incidenza di demenza determinata, permettendo l’identificazione di un rapporto causale. Lo studio di Gerritsen et al. probabilmente include una parte dei partecipanti che avevano perdita di volume della corteccia entorinale in virtù di avere AD preclinico oltre a una storia di depressione o corrente. Incipiente e lieve AD è noto per elevare i livelli di cortisolo, derivanti dalla compromissione del ciclo di feedback negativo ippocampale che è normalmente inibitorio (5). Questo potrebbe contribuire a spiegare i livelli di cortisolo anormalmente elevati trovati nel LOD solo, mentre nel campione complessivo di pazienti depressi non c’era alcuna differenza nei livelli di cortisolo o in relazione ai volumi ippocampali. Va notato che la maggior parte dei pazienti con LOD non hanno patologia preclinica AD né volumi più piccoli corteccia entorinale. Spesso questi pazienti possono avere fattori di rischio vascolare e/o malattie mediche in comorbidità e risultati frequenti includono un maggiore carico di patologia della materia bianca.
La constatazione generale della mancanza di una relazione tra attività dell’asse HPA e volumi ippocampali in MDD è, come sottolineano gli autori, limitata dal disegno trasversale dello studio. In generale, le anomalie dell’HPA non sono pensate per persistere tra gli episodi depressivi. Dato che molti dei partecipanti “attualmente depressi” sono stati definiti solo come avere un episodio di depressione fino a 12 mesi prima, e non erano in un episodio depressivo acuto, non è chiaro che elevati livelli di cortisolo sarebbe stato ancora presente, né sarebbe previsto nel sottogruppo depressione rimessa. Come sottolineano gli autori, ci sono stati compromessi nel disegno dello studio per raccogliere un grande campione. Pertanto, in un futuro studio prospettico sarebbe importante determinare le anomalie dell’asse HPA che si verificano in concomitanza con gli episodi depressivi per essere in grado di correlare al meglio il verificarsi cumulativo e la gravità delle anomalie HPA con perdita di volume ippocampale. Lo studio solleva l’intrigante possibilità che in uno studio futuro che esamina entrambi i volumi ippocampali e corteccia entorinale prospetticamente, la direzione di causalità tra questi volumi, episodi depressivi e funzione dell’asse HPA potrebbe essere determinata. Particolarmente emozionante sarebbe uno studio prospettico che combina l’imaging volumetrico e molecolare per l’amiloide, con la promessa di teasing ulteriormente a parte il complesso rapporto con AD preclinica.