Un modello computazionale del sistema di regolazione glucosio-insulina umano | Presstorms

INTRODUZIONE

Il diabete mellito è un disordine metabolico cronico caratterizzato da livelli anormalmente alti di urina e di glucosio nel sangue (cioè, iperglicemia) dovuti a livelli insufficienti di insulina. Secondo le statistiche dell’American Diabetes Association (ADA), circa 23,6 milioni di persone, o il 7,8% della popolazione, negli Stati Uniti sono affetti da questa malattia. Mentre si stima che 17,9 milioni di persone abbiano ricevuto una diagnosi di diabete, purtroppo, 5,7 milioni di persone (o quasi un quarto) non sanno di avere la malattia. Il costo economico annuale totale del diabete nel 2007 è stato stimato in 174 miliardi di dollari. Il diabete può causare gravi complicazioni di salute tra cui cecità, malattie cardiache, insufficienza renale, ictus, danni ai nervi e amputazioni degli arti inferiori. Secondo il rapporto statistico dei Centers for Disease Control and Prevention (CDC), il di-abete è la sesta causa di morte negli USA. Di conseguenza, la diagnosi, il trattamento, il controllo e la prevenzione del diabete, sono estremamente critici nell’attuale era medica.

In un soggetto normale, le beta-cellule (β-cellule) nel pancreas rilasciano insulina in risposta agli aumenti del livello di glucosio nel sangue, che si traduce nell’immagazzinamento di questa fonte di energia come glicogeno nel fegato. Il diabete di tipo I, chiamato anche diabete mellito giovanile o insulino-dipendente (IDDM), si manifesta spesso nell’infanzia e può derivare dalla distruzione autoimmune delle cellule β del pancreas che producono insulina. Così, l’ormone dell’insulina non può più essere prodotto. Questo tipo di diabete è fatale senza un trattamento con insulina esogena per sostituire l’ormone mancante o fornendo ai pazienti un sostituto funzionale per le cellule β-beta pancreatiche distrutte, come il trapianto di pancreas o di isole. Il diabete di tipo II (precedentemente chiamato diabete mellito non insulino-dipendente, NIDDM, o diabete di tipo adulto), un disturbo metabolico più diffuso, è caratterizzato principalmente da resistenza all’insulina, carenza relativa di insulina e iperglicemia. Alcuni casi di diabete di tipo II sembrano anche essere una malattia autoimmune in cui il sistema immunitario attacca le β-cellule, diminuendo la funzione di produrre insulina, mentre altri casi di diabete di tipo II possono semplicemente derivare da un peso corporeo eccessivo che mette a dura prova la capacità delle β-cellule di produrre sufficiente insulina. Tuttavia, in entrambi i casi di tipo I e di tipo II, il corpo umano perde la sua capacità di regolare lo zucchero nel sangue, il che causa un effetto significativamente negativo sulla qualità della vita dei pazienti o addirittura è potenzialmente fatale.

È noto che la concentrazione di glucosio nel sangue negli esseri umani normali si mantiene entro un intervallo preciso e stabile. Molti fattori esterni e interni influenzano il livello di glucosio nel sangue, come l’assunzione di cibo, il tasso di digestione, l’escrezione, l’esercizio, il sonno e lo stato psicologico. Queste influenze individuali o combinate alterano costantemente i processi fisiologici che regolano il livello di glucosio nel plasma. Per esempio, se il glucosio nel sangue è elevato, dopo un pasto regolare (cioè, post-prandiale), alcune cellule nelle isole pancreatiche di Langerhans, chiamate cellule β, rilasciano l’ormone insulina. L’insulina secreta, quindi, porta all’assorbimento del glucosio dal sangue nel fegato e in altre cellule, come le cellule muscolari. Così, il livello di glucosio nel sangue alla fine scenderà nel range normale. D’altra parte, il livello di glucosio nel sangue può diminuire immediatamente a causa dell’attività muscolare, in particolare quando l’assunzione di cibo è limitata. Questo livello ridotto di glucosio nel sangue è immediatamente riconosciuto da altre cellule pancreatiche sensibili, le cellule alfa (cellule α). Queste cellule rilasciano allora il glucagone che agisce sulle cellule del fegato per avviare il rilascio di glucosio. Questo fa sì che il livello di glucosio nel sangue si elevi di nuovo fino al range normale. In breve, questi ragionamenti sulle cellule delle isole stabiliscono il fatto che la capacità di abbassare la glicemia dipende dalla reattività delle beta-cellule pancreatiche al glucosio e dalla sensibilità del glucosio utilizzato dai tessuti all’insulina rilasciata. Quindi, sia la reattività delle β-cellule pancreatiche che la sensibilità all’insulina contribuiscono alla tolleranza al glucosio. Una bassa tolleranza al glucosio negli esseri umani magri potrebbe essere associata a una diminuita risposta delle cellule β al glucosio, mentre una bassa tolleranza al glucosio nelle persone obese potrebbe essere associata a una diminuita sensibilità all’insulina. Inoltre, una carenza di insulina plasmatica e una bassa tolleranza al glucosio, con conseguente grave incapacità di abbassare il glucosio nel sangue, causeranno la resistenza all’insulina, che è il sintomo chiave alla base del potenziale sviluppo del diabete. Tuttavia, per affrontare la malattia del diabete e i problemi di obesità, i medici e i ricercatori si stanno rivolgendo a modelli matematici basati su meccanismi per raggiungere diagnosi quantitative di intolleranza al glucosio e resistenza all’insulina, e anche per prevedere i probabili risultati degli interventi terapeutici. Il loro obiettivo finale è quello di sviluppare un modello matematico che può essere utilizzato per prevedere con precisione i risultati e le opzioni di trattamento di maggior successo per le persone che hanno il diabete.

Parlando di soluzioni teoriche ai problemi diabetici, dovremmo menzionare il termine, “modello matematico”, che è una rappresentazione rappresentativa di un sistema reale attraverso strumenti matematici negli anni d’oro di queste medicine. La natura fondamentale di un buon modello matematico deve essere semplice nella progettazione e mostrare le proprietà di base del sistema reale che stiamo cercando di simulare e comprendere. Tutti i modelli ben sviluppati dovrebbero essere convalidati e testati contro i dati empirici. In senso pratico, i confronti quantitativi del modello con il sistema reale dovrebbero portare a un modello matematico migliorato. Il modello riuscito può essere applicato per suggerire l’esperimento corrispondente per evidenziare un aspetto particolare della debolezza o del problema, che può migliorare il metodo di raccolta dei dati o la procedura dei processi sperimentali. Così, la modellazione stessa è un processo evolutivo, che è una procedura in evoluzione in cui qualcosa cambia in una forma diversa ma migliore. Allo stesso modo, lo sviluppo e l’utilizzo di un modello matematico di successo ci guiderà ad imparare di più su alcuni processi simulati o esistenti piuttosto che trovare uno stato completamente reale del sistema.

Negli ultimi decenni, una vasta gamma di modelli matematici, algoritmi informatici e metodi statistici sono stati proposti per comprendere diversi aspetti del diabete, come il metabolismo del glucosio, la cinetica dell’insulina, la massa delle cellule β e il sistema di regolazione glucosio-insulina. Diverse recensioni sono state dedicate ai modelli matematici e alla malattia diabetica e sono degne di essere consultate. Oltre a quelle recensioni di articoli di giornale, un lavoro pionieristico sulla modellazione del sistema di regolazione glucosio-insulina e le sue oscillazioni ultradiane di secrezione di insulina può essere rintracciato a Bolie. In questo studio pionieristico, un sistema di regolazione glucosio-insulina in termini di equazioni differenziali accoppiate di feedback è stato analizzato con i cosiddetti criteri critici di smorzamento di un sistema di feedback autoregolante (cioè, teoria del servomeccanismo). La secrezione di insulina nel sistema metabolico endocrino glucosio-insulina avviene in modo oscillatorio in un intervallo di 50-150 min e viene solitamente indicata come oscillazione ultradiana. Nel 1965 e nel 1969, Ackerman et al. sono stati pionieri nell’offrire il loro lavoro esplorativo completo per la risposta di regolazione del glucosio nel sangue al test di tolleranza al glucosio (GTT), che era governato da due equazioni differenziali accoppiate. Nelle sezioni seguenti, introdurremo il loro modello concettualmente illuminante in modo più dettagliato, e svilupperemo anche il nostro modello computazionale, che sarà convalidato utilizzando le loro equazioni del modello e altri dati e risultati sperimentali pubblicati.

Al fine di determinare se un paziente ha il pre-diabete o il diabete, gli operatori sanitari di solito conducono un test del glucosio nel plasma a digiuno (FPG) o un GTT. L’ADA raccomanda il test FPG perché è più facile, più veloce e meno costoso. Pertanto, nel seguito, vengono brevemente introdotti diversi metodi di valutazione quantitativa. Senza dubbio, grazie al vantaggio di saltare le procedure GTT, il livello di glucosio plasmatico a digiuno è più semplice e veloce da misurare, e la sua misurazione è più accettabile per i pazienti rispetto a qualsiasi test di tolleranza al glucosio.

L’omeostasi model assessment (HOMA) è un indice di resistenza all’insulina (IR). È stato sviluppato da Matthews et al. e derivato dal prodotto di FPG e insulina plasmatica a digiuno (FPI) diviso per una costante, 22,5.

(1.1)

dove il glucosio è dato in mg/dL e l’insulina è data in µU/mL. In questa equazione, la costante 405 deve essere sostituita da 22,5 se il glucosio è riportato in mmol/L.

Siccome la produzione epatica di glucosio (HGP) è il principale determinante della concentrazione di FPG, e la concentrazione di FPI è il principale regolatore di HGP, l’indice HOMA-IR è praticamente una misura dell’IR epatica. Per una facile interpretazione, valori più bassi di HOMA-IR indicano una maggiore sensibilità all’insulina, mentre valori più alti di HOMA-IR indicano una minore sensibilità all’insulina (cioè, IR).

In un altro modo di vedere questa funzione dell’indice HOMA, un altro indice, la sensibilità all’insulina (IS), è definito come

(1.2)

Applicando gli stessi valori a digiuno, la funzione β-cellulare pancreatica (HOMA β-cellulare) può essere stimata dalla forma di valutazione:

(1.3)

dove l’unità di FPI è µU/mL, e l’unità di FPG è mmol/L.

Inoltre, un indice degno di menzione, Quantitative Insulin Sensitivity Check Index (QUICKI), è derivato calcolando l’inverso della somma dei valori logaritmicamente espressi di glucosio e insulina a digiuno:

(1,4)

in cui G0 è il livello di glucosio a digiuno e I0 è il valore di insulina a digiuno. Molti investigatori e ricercatori ritengono che il QUICKI sia superiore all’HOMA nel determinare la sensibilità all’insulina, anche se questi due valori si correlano bene.

Oltre ai metodi dei valori a digiuno di cui sopra, il test più semplice e ampiamente utilizzato per la rilevazione del diabete è il GTT. Per questo test, un soggetto è a digiuno per 12 ore, e poi gli viene data una grande quantità di glucosio. Durante le ore successive, vengono prelevati campioni di sangue e vengono misurati e registrati i livelli di glucosio. Adattando i dati del GTT a un modello matematico proposto da Ackerman et al., le informazioni di diagnosi del modello possono essere applicate per indicare quale soggetto ha il diabete. Questo modello è descritto da un sistema di equazioni differenziali in cui le variabili sono le deviazioni dei livelli di glucosio dal valore di base del soggetto nel sangue (al mattino dopo il digiuno notturno) e la deviazione simile della concentrazione di insulina. Il sistema di equazioni differenziali che governa questo modello GTT è espresso come segue:

(1.5)

(1.6)

dove pi (i=1, 2, 3, 4), sono costanti positive, J è la velocità di infusione del glucosio dall’intestino (o per via endovenosa), g(t) è la differenza tra la concentrazione di glucosio nel sangue G(t) e il suo valore di base G0, e i(t) è la differenza tra la concentrazione di insulina nel plasma I(t) e il suo valore di base I0, come mostrato nelle seguenti equazioni.

(1.7)

(1.8)

La ragione di questa trasformazione delle variabili è perché siamo solitamente più interessati ai valori di differenza (cioè fluttuazioni o escursioni) di glucosio e insulina (cioè i valori relativi, non i valori assoluti). Il diagramma di questo modello a due compartimenti è mostrato in Fig. 1.

Schema abbozzato del modello matematico del sistema di regolazione glucosio-insulina.

La costruzione delle equazioni del modello (1.5) e (1.6) si basa sulle seguenti ipotesi:

1) Ogni variabile, g e i, ha varie influenze sulla velocità di cambiamento appropriata con un processo di feedback negativo (cioè, utilizzo o liquidazione), che è indicato come i parametri -p1 e -p4 in entrambe le equazioni.

2) Un aumento dei livelli di gluosio nel sangue provoca un aumento della secrezione di insulina, che è espresso come feedback positivo (cioè, stimolazione) parametro +p3 nella seconda equazione.

3) Un aumento della secrezione ormonale di insulina provoca una riduzione dei livelli di glucosio nel sangue, che è formulato come il parametro di feedback negativo (cioè di utilizzo)-p2 nella prima equazione.

Il termine differenziale dg/dt è definito come la variazione della differenza di glucosio nel sangue rispetto alla variazione del tempo. Allo stesso modo, l’espressione di/dt è definita come la variazione della differenza di insulina plasmatica rispetto alla variazione di tempo. Per illustrare questo metodo, abbiamo simulato il sistema dinamico glucosio-insulina per i soggetti normali e diabetici nella sezione Risultati. Ai fini dell’integrazione dell’algoritmo, la sezione “Metodi di calcolo e teoria” descriverà la formulazione matematica in modo più dettagliato. Va notato qui che la dimostrazione analitica di un adeguato comportamento qualitativo e quantitativo per questo modello matematico è il grande punto di partenza per la successiva determinazione sperimentalmente clinica e teoricamente numerica di un parametro chiave ottimale per la diagnosi della malattia.

È stato riportato che i punteggi di variabilità glicemica (o fragilità) possono essere valutati sia con il Lability Index (LI), sia con i metodi Mean Amplitude of Glycemic Excursions (MAGE)-

Questo punteggio LI fornisce una misura della variabilità della glicemia nel diabete e si basa sul quadrato del cambiamento dei livelli di glicemia da una lettura alla successiva, diviso per l’intervallo di tempo e sommato per una settimana. Un valore di LI per ciascuna delle 4 w è derivato sulla base del calcolo della seguente somma per ogni settimana del periodo:

(1.9)

dove il glucosio (mmol/L) è l’iesima lettura della settimana presa al tempo Houri. Il limite superiore, N, è il numero totale di letture in 1 w. Gli intervalli di tempo minimi e massimi utilizzati sono rispettivamente 1 h e 12 h. Di conseguenza, il LI mediano nei soggetti di controllo del diabete di tipo I (n = 100) era 223 m(mol/L)2/(h-settimana) (25°-75° intervallo interquartile: 130-329). I pazienti che hanno ricevuto il trapianto di isole (n = 51) avevano un valore mediano di LI di 497 m(mol/L)2/(h-settimana) (dal 25° al 75° intervallo interquartile: 330-692) prima del trapianto. Dopo il trapianto, i loro valori mediani di LI sono diventati 40 m(mol/L)2h-settimana (25°-75° range interquartile: 14-83). Si vede chiaramente che c’è una grande diminuzione dei punteggi LI dopo il trapianto di isole. Questo indica che il trapianto di isole è efficace nel curare il diabete di tipo I e si traduce anche in un migliore controllo del glucosio (cioè, minori oscillazioni della glicemia) per questi pazienti, almeno per i primi anni dopo il trapianto. È anche dimostrato che il sistema di punteggio LI fornisce una metrica per fare un confronto quantitativo tra i gruppi di pazienti e completa anche la valutazione clinica della variabilità del glucosio nei pazienti diabetici.

Il MAGE è un’altra misurazione e un riflesso di quanto la glicemia aumenta o diminuisce nel corso della giornata. Misura l’ampiezza delle “grandi” escursioni giornaliere della glicemia. La domanda è “quanto è grande l’ampiezza?”. La risposta è che le escursioni glicemiche infragiornaliere con le loro ampiezze sono maggiori di una deviazione standard (SD). Teoricamente, il MAGE richiede almeno 14 misurazioni della glicemia su 48 ore consecutive prima e 2 ore dopo la colazione, il pranzo e la cena, e al momento di coricarsi con una misurazione opzionale alle 3 del mattino. Un’escursione glicemica viene quindi calcolata come la differenza assoluta tra il picco e il successivo nadir (o viceversa) dei valori di glucosio, con la direzione (diminuzione – picco al nadir vs aumento – nadir al picco) determinata dalla prima escursione quantificabile nelle 48 ore. Tutte le escursioni maggiori di una SD delle 7+ letture di glucosio per il giorno sono state sommate e divise per il numero di escursioni qualificate per dare il punteggio MAGE in mg/dL (o mmol/L) di glucosio. Per enfatizzare le grandi oscillazioni di glucosio ed eliminare quelle minori, tuttavia, le escursioni inferiori a una SD vengono ignorate. Si riconosce che i punteggi MAGE sono più bassi nei partecipanti sani alla ricerca che in quelli diabetici. In altre parole, più basso è il punteggio MAGE, meno gravi sono le oscillazioni dei livelli di glucosio nel sangue. Approssimativamente, la media del punteggio MAGE è circa < 90 mg/dL nei soggetti sani e circa > 150 mg/dL nei pazienti diabetici o nei soggetti con scarso controllo glicemico. Come dimostrato nello studio di Ryan et al., le escursioni glicemiche espresse come punteggio MAGE erano significativamente più basse dopo il trapianto di isole.

Un noto misuratore di glucosio nel sangue, il sistema di monitoraggio continuo del glucosio (CGMS), è un dispositivo approvato dalla FDA che registra i livelli di glucosio nel sangue dei soggetti durante il giorno e la notte. In altre parole, il CGMS viene utilizzato per fornire letture continue “in tempo reale” sulle tendenze dei livelli di glucosio nel sangue. Questo può permettere agli utenti di conoscere i livelli del loro glucosio e se stanno salendo o scendendo e di intervenire mangiando cibo o prendendo insulina per evitare che vadano troppo in alto o troppo in basso. Clinicamente, la regolazione del glucosio nel sangue può essere valutata sulla base del dispositivo CGMS. Il gruppo di studio DirecNet ha sottolineato che attualmente non esiste un test semplice per valutare la variabilità glicemica nei pazienti con diabete. Hanno fatto il primo rapporto per confrontare il test a otto punti con il CGMS come mezzo per valutare il controllo glicemico. Nonostante il numero molto maggiore di misurazioni con il CGMS rispetto al test a otto punti, i livelli medi complessivi di glucosio erano quasi identici. Tuttavia, questi dispositivi a pochi punti campione e il CGMS sono gli strumenti essenziali per misurare i livelli di glucosio nel sangue, e i dati registrati sono utilizzati per l’analisi fisiologica per controllare la varianza del glucosio.

Di recente, il Modello Minimo (MM), proposto dal team di Bergman e Cobelli-, è uno dei metodi computazionali più informativi per studiare la cinetica di glucosio e insulina nel metabolismo. Il MM per la cinetica del glucosio è illustrato nella Fig. 2.

Il diagramma di flusso compartimentale del modello minimo per la cinetica del glucosio.

In questa figura, I(t) è il livello di insulina nel plasma, e Ib rappresenta il suo livello basale; G(t) è il livello di glucosio nel plasma, e il suo livello basale è indicato come Gb. Le equazioni differenziali accoppiate corrispondenti al modello minimo del glucosio sono espresse come

(1.10)

(1.11)

con G(0)=G0 e X(0)=0. In queste equazioni, X(t) è l’insulina interstiziale al tempo t. Ci sono un totale di quattro parametri sconosciuti in questo modello: G0, p1, p2, e p3, che sono anche definiti con le unità e brevi descrizioni sono fornite di seguito:

La MM descrive l’andamento temporale delle concentrazioni plasmatiche di glucosio, in funzione delle concentrazioni di insulina e della nuova variabile intermedia X, che rappresenta “l’attività insulinica in un comparto remoto”. Questa variabile sinteticamente inventata e fisiologicamente inaccessibile X gioca un ruolo transitivo tra il glucosio nel sangue e l’insulina nel plasma. Si dimostra chiaramente che questa variabile virtuale nell’equazione (1.11) ha sostituito la posizione della variabile insulina nell’equazione (1.6).

È comunemente riconosciuto che la MM è un modello matematico ben noto e di successo nel simulare il metabolismo del glucosio e la cinetica dell’insulina. Questo è anche il motivo per cui non possiamo saltare l’introduzione del modello. Nel nostro studio attuale, tuttavia, ci siamo concentrati principalmente sulla presentazione di un nuovo approccio di stima dei parametri sul sistema di regolazione glucosio-insulina. Poiché la MM è stata ampiamente studiata da molti clinici e ricercatori, ci siamo limitati solo alle equazioni differenziali ordinarie accoppiate basate sul modello di Ackerman. Senza dubbio, l’applicazione di MM utilizzando il nostro approccio proposto sarà effettuata in prove future.