Pediatric Asthma and Viral Infection | Archivos de Bronconeumología

Introduzione

L’asma è una malattia infiammatoria cronica delle vie aeree caratterizzata da iperreattività bronchiale ad un’ampia varietà di stimoli, episodi ricorrenti di respiro sibilante, difficoltà respiratoria e tosse, associati ad ostruzione reversibile delle vie aeree. L’asma è una delle malattie croniche più diffuse in tutto il mondo, colpendo più di 155 milioni di individui, quindi l’impatto dell’asma è grave, e l’incidenza è in crescita, in particolare nei paesi sviluppati.1,2

I virus respiratori sono una delle cause più comuni di esacerbazioni dell’asma sia negli adulti che nei bambini.3-6 Inoltre, stanno emergendo sempre più prove che suggeriscono che le infezioni respiratorie virali nella prima vita sono correlate allo sviluppo a medio e lungo termine dell’asma.7,8

Questo articolo mira prima a rivedere il ruolo dei virus come fattori precipitanti per l’asma, e poi a riassumere lo stato attuale delle conoscenze sul loro ruolo nelle esacerbazioni dell’asma.

Virus respiratori come fattori precipitanti per l’asma

La bronchiolite virale è una caratteristica comune nella storia clinica dei bambini che vanno a sviluppare wheezing e asma durante l’infanzia. Il termine bronchiolite è in uso dal 1940, ma ha diverse interpretazioni, e non c’è accordo generale sulla sua definizione. In questa revisione, useremo i criteri standard di McConnochie, che descrive la bronchiolite come il primo episodio acuto di respiro sibilante, preceduto da una sindrome respiratoria di rinorrea, tosse e tachipnea, che si verifica con o senza febbre, in bambini di età inferiore ai 2 anni.9

La bronchiolite è la più comune infezione acuta del tratto respiratorio inferiore nei bambini di età inferiore a 1 anno, e rappresenta il 18% di tutti i ricoveri pediatrici.10 Il virus respiratorio sinciziale (RSV) è l’agente causale in circa il 70%-80% dei casi, seguito da rinovirus, adenovirus, metapneumovirus umano (HMPV) e bocavirus umano (HBoV).11,12 I virus respiratori più comuni sono elencati nella tabella 1.

Gli studi che riportano analisi globali di tutti i pazienti con una storia di bronchiolite, indipendentemente dall’agente causale, rivelano una prevalenza di wheezing ricorrente che varia dal 75% nei primi 2 anni di vita, 47%-59% tra i 2 e i 4 anni, e 25%-43% tra i 4 e i 6 anni,13-16 mostrando una chiara tendenza a diminuire con l’età. Solo 2 studi prospettici hanno incluso un follow-up a lungo termine dei bambini ricoverati per bronchiolite, indipendentemente dal virus causale. Hanno trovato una prevalenza di asma all’età di 17-20 anni del 41%-43% nei pazienti con una storia di bronchiolite, rispetto a un tasso dell’11%-15% nei controlli; tra i 25 e i 30 anni, la prevalenza era del 35%, con un impatto significativo sulla qualità della vita legata alla salute.17,18 Questi dati suggeriscono che l’affanno ricorrente si verifica frequentemente nei bambini dopo un episodio di bronchiolite, e anche che i sintomi respiratori ricorrono frequentemente nei giovani adulti dopo un lungo periodo senza sintomi durante l’infanzia e l’adolescenza. Questo cambia la nozione precedentemente sostenuta di una prognosi relativamente buona per il wheezing della prima infanzia, e indica che il rischio di asma e i cambiamenti della funzione polmonare possono persistere fino all’età adulta.19,20

RSV è stato il primo virus ad essere associato allo sviluppo dell’asma nei bambini, anche se negli ultimi anni, altri virus, come il rhinovirus o i più recentemente descritti HMPB e HBoV, sono stati studiati in questo contesto.

Il virus respiratorio sinciziale

RSV è un virus a RNA della famiglia Paramyxoviridae che spesso causa infezioni del tratto respiratorio inferiore in neonati e bambini piccoli.21

Nel 1959, Wittig e Glaser22 hanno descritto per la prima volta l’associazione epidemiologica tra la bronchiolite virale nell’infanzia e il successivo sviluppo di wheezing e/o asma ricorrente. Da allora, numerosi studi hanno valutato questa relazione, anche se le diverse metodologie impiegate hanno reso difficile trarre conclusioni che dimostrassero definitivamente questa associazione. Tuttavia, più recentemente, diversi studi prospettici, considerati ormai seminali,23-27 hanno dimostrato che una storia di bronchiolite causata dal RSV è un fattore di rischio indipendente per lo sviluppo di wheezing ricorrente e di asma diagnosticato dal medico. Di questi autori, Sigurs et al.27 hanno eseguito il follow-up più lungo fino ad oggi, con soggetti che hanno raggiunto l’età di 18 anni nell’ultimo punto temporale di follow-up. La coorte iniziale consisteva di 47 bambini di età 1

, FEV1/FVC) rispetto al gruppo di controllo, indipendentemente dal fatto che avessero o meno l’asma concomitante. Avevano anche un’iperreattività bronchiale e una risposta al broncodilatatore più prevalenti. Infine, gli autori hanno riferito che gli unici 2 fattori di rischio indipendentemente correlati con la diagnosi di asma a 18 anni di età erano una storia di grave bronchiolite da RSV e la presenza di rinocongiuntivite allergica. Questi risultati mostrano che una grave bronchiolite da RSV nei primi mesi di vita è associata allo sviluppo di asma, iperreattività bronchiale e sensibilizzazione allergica, e suggeriscono che questa associazione continua fino all’età adulta.

I risultati di un altro studio di follow-up di riferimento, Tucson Children’s Respiratory Study, mostrano che la bronchiolite da RSV è un fattore di rischio indipendente per lo sviluppo dell’asma fino all’età di 11 anni, ma l’associazione scompare dopo l’età di 13 anni.24 Questa differenza nella prognosi a lungo termine può essere legata alla diversa gravità dell’episodio acuto, poiché nello studio Sigurs, tutti i pazienti dovevano essere ricoverati, mentre la coorte Tucson comprendeva soprattutto pazienti esterni. Gli autori hanno anche osservato un maggior rischio di asma tra i bambini che hanno utilizzato più risorse sanitarie durante l’episodio di bronchiolite acuta.28

Anche lo studio RSV Bronchiolitis in Early Life (RBEL) supporta l’associazione tra grave bronchiolite da RSV e successivo sviluppo di asma29: dei 206 bambini ricoverati per bronchiolite da RSV, circa il 50% aveva ricevuto una diagnosi di asma all’età di 7 anni.

Rhinovirus

Anche se l’RSV è senza dubbio il virus più comune nell’eziologia della bronchiolite acuta infantile, l’uso di tecniche diagnostiche molecolari – principalmente la reazione a catena della polimerasi (PCR) – ha stabilito che anche altri virus respiratori, come il rhinovirus, sono associati alla bronchiolite e probabilmente allo sviluppo di asma.30,31 Infatti, diversi studi recenti hanno dimostrato che il rischio di bambini ospedalizzati per bronchiolite che presentano asma a 6 e 11 anni è più alto tra quelli che erano RSV-negativi rispetto a quelli che erano RSV-positivi.32,33

Il rinovirus è un virus RNA della famiglia Picornaviridae, isolato per la prima volta nel 1950. Comprende una grande famiglia di RNA con più di 100 sierotipi, originariamente divisi in 2 specie, A e B, e ora con la recente aggiunta del tipo C.34

Gli studi pubblicati negli ultimi anni suggeriscono che le infezioni da rinovirus comportano un rischio maggiore per lo sviluppo di asma rispetto alle infezioni associate a RSV. Nello studio Childhood Origins of Asthma (COAST), che ha seguito una coorte di 289 neonati ad alto rischio di sviluppare l’asma, l’infezione del tratto respiratorio inferiore associata al rinovirus era il principale fattore di rischio per la presentazione di wheezing ricorrente a 3 e 6 anni di vita, con un odds ratio di 10 per la bronchiolite da rinovirus rispetto a 2,6 per quella da RSV.35,36 Inoltre, i bambini con wheezing associato al rhinovirus nei primi 3 anni di vita avevano valori di funzionalità polmonare (FEV1, FEV0.5, FEF25-75) peggiori di quelli con altri virus o di quelli che non hanno mai presentato wheezing.37 Midulla et al.38 hanno confermato il ruolo della bronchiolite da rinovirus come uno dei principali fattori di rischio per lo sviluppo dell’asma all’età di 6 anni.

Lo studio COAST ha anche dimostrato che, nel caso del rinovirus, il rischio di sviluppare l’asma non è limitato all’infezione grave. Infatti, solo l’1% dei bambini con bronchiolite da rinovirus inclusi nello studio hanno avuto bisogno di essere ricoverati in ospedale, dimostrando che anche le infezioni da rinovirus lievi sono associate ad un maggior rischio a lungo termine di asma.

Infine, un altro studio di coorte con un follow-up di 15-18 anni ha dimostrato che il rischio di asma nell’adolescenza è maggiore nei bambini ricoverati a causa della bronchiolite da rinovirus, rispetto alla bronchiolite da RSV. Questo studio ha anche scoperto che il rischio di asma è maggiore nei bambini il cui episodio iniziale di bronchiolite si è verificato in stagioni diverse dall’inverno, quando il virus predominante non è RSV.39

Human Metapneumovirus

HMPV è un paramyxovirus, scoperto nel 2001 e identificato in tutto il mondo come una causa comune di infezione respiratoria acuta, in particolare nei neonati e nei bambini piccoli.40 Le caratteristiche cliniche dell’infezione acuta da HMPV sono simili a quelle causate dal RSV, e possono manifestarsi come lievi infezioni del tratto respiratorio superiore, polmonite o grave bronchiolite che richiede il ricovero in ospedale. La somiglianza dei sintomi clinici con quelli dell’RSV ha portato a ipotizzare che le infezioni da HMPV possano anche essere associate allo sviluppo dell’asma a lungo termine. Finora, il progresso a medio termine dei bambini ricoverati per bronchiolite da HMPV è stato esaminato solo in 1 studio che ha riportato un tasso di wheezing ricorrente simile a quello visto nei bambini ricoverati per bronchiolite da RSV: 5 volte il tasso del gruppo di controllo in entrambi i casi.41

Human Bocavirus

HBoV è un virus DNA appartenente alla famiglia Parvoviridae. È stato identificato per la prima volta nel 2005 in campioni respiratori di bambini con infezioni del tratto respiratorio inferiore.42 Da allora, numerosi studi hanno esaminato la sua prevalenza e il suo ruolo nelle infezioni respiratorie, ma ad oggi, solo 1 ha esaminato il suo possibile ruolo nello sviluppo dell’asma: lo studio in questione ha riportato che il 50% dei bambini ricoverati per bronchiolite da HBoV avevano l’asma all’età di 5-7 anni.43

L’alto tasso di coinfezione da HBoV con altri virus respiratori e la sua tendenza a infettare i bambini più grandi confondono lo studio del ruolo reale delle infezioni precoci da HBoV nello sviluppo dell’asma.

La relazione Bronchiolite-Asma: Causa o coincidenza?

Come discusso sopra, un ampio corpo di prove mette in relazione le infezioni respiratorie virali con il successivo sviluppo di asma, ma rimane poco chiaro se la bronchiolite grave è la vera causa dell’asma, o se è un marcatore di suscettibilità, identificando i bambini con una predisposizione a sviluppare l’asma.

Uno studio prospettico e multicentrico condotto recentemente in Europa, Stati Uniti e Canada,44 sembra sostenere il ruolo causale del RSV, dopo che è stata osservata una riduzione dell’80% del wheezing ricorrente a medio termine tra i bambini prematuri con una storia familiare di asma e/o atopia che hanno ricevuto la profilassi con palivizumab, un anticorpo monoclonale usato per prevenire l’infezione da RSV. Curiosamente, l’effetto protettivo è stato osservato solo nei bambini con una storia di atopia, suggerendo che RSV può avere un ruolo causale nella patogenesi del wheezing ricorrente, ma solo in pazienti senza predisposizione genetica per l’atopia.

Il possibile ruolo causale della bronchiolite virale è stato messo in discussione da uno studio epidemiologico condotto su gemelli monozigoti, discordanti per una grave bronchiolite RSV nell’infanzia. Gli autori non hanno trovato alcuna differenza nella frequenza dell’asma, nella funzione polmonare o nei livelli di ossido nitrico all’età di 7 anni tra fratelli gemelli con una storia o senza storia di ospedalizzazione a causa della bronchiolite.45

Infine, altri 2 studi recenti supportano l’ipotesi che le infezioni virali precoci siano marcatori di predisposizione atopica, piuttosto che la causa dell’asma. Uno di questi era il Danish Copenhagen Prospective Study of Asthma in Childhood, che ha seguito una coorte di neonati con madri asmatiche. Gli investigatori hanno misurato la funzione polmonare e la risposta alla metacolina dei neonati a 1 mese di vita, prima che qualsiasi sintomo respiratorio fosse stato osservato. A questo punto hanno scoperto che i bambini che successivamente hanno sviluppato una grave bronchiolite avevano già un’iperreattività bronchiale come precursore della bronchiolite.46 Questi risultati sono supportati dal recente studio COAST, che ha identificato la sensibilizzazione allergica nel primo anno di vita come un fattore di rischio significativo per il wheezing associato al virus, mentre il wheezing associato all’infezione respiratoria non aumenta il rischio di sviluppare la sensibilizzazione allergica.47

Sembra probabile che le 2 ipotesi – bronchiolite come causa o come marker dell’asma – non si escludano a vicenda, e che i meccanismi patogenetici delle infezioni da rhinovirus e RSV siano diversi. L’RSV produce tipicamente un effetto citopatico nelle vie aeree, colpisce i bambini più piccoli di 3 mesi, richiede frequentemente l’ospedalizzazione e si verifica in focolai epidemici durante i mesi invernali.48 Al contrario, i focolai di rhinovirus si verificano durante tutto l’anno e colpiscono bambini più grandi che sono generalmente trattati come pazienti ambulatoriali, e che spesso hanno una storia familiare di asma o atopia.7,49 Queste differenze hanno portato all’ipotesi di 2 meccanismi diversi: la bronchiolite da rhinovirus può essere più un marker di predisposizione all’asma e all’atopia, mentre la bronchiolite da RSV può avere un ruolo causale maggiore, soprattutto nei casi gravi che richiedono l’ospedalizzazione.50,51

Virus respiratori che provocano esacerbazioni asmatiche

Il ruolo dei virus respiratori come precipitatori degli attacchi d’asma negli adulti e nei bambini è stato identificato più di 30 anni fa. Nei primi studi, in cui la diagnosi virale non era basata su metodi molecolari, una certa attività virale veniva rilevata tra il 10% e il 25% degli attacchi d’asma.52 Al contrario, negli ultimi anni, l’uso di tecniche PCR ha rivelato che la percentuale di esacerbazioni d’asma associate a virus è molto più alta, fino al 63%, secondo Khetsuriani et al.,53 fino all’80%, secondo Johnston et al.,3 o addirittura fino al 95%, secondo Allander et al.54 Almeno 1 virus respiratorio è stato identificato nel 71% dei pazienti inclusi in uno studio spagnolo di bambini ricoverati per una esacerbazione dell’asma.5

Anche se praticamente tutti i virus respiratori, compresi i recentemente identificati HMPV e HBoV, sono stati associati alle esacerbazioni dell’asma, gli agenti più comunemente individuati nei neonati e nei bambini in età scolare sono i rhinovirus e gli RSV.5,55 Infatti, un recente studio di coorte su 263 neonati suggerisce che il rinovirus è l’agente patogeno più comune nel primo anno di vita e il più importante precipitante del respiro sibilante nei neonati.56

Nei bambini in età scolare, Johnston et al.3 hanno trovato che l’80% delle esacerbazioni dell’asma nei bambini asmatici di 9-11 anni erano associate a infezioni respiratorie virali, due terzi delle quali erano causate da rinovirus. Le esacerbazioni dell’asma tra i bambini in età prescolare e scolare tendono a seguire un modello stagionale, e nei climi temperati, la massima incidenza si verifica nel mese di settembre, in coincidenza con l’inizio dell’anno scolastico, e in primavera.57 Questo modello coincide quasi esattamente con i picchi di massima circolazione del rinovirus nella comunità, suggerendo una relazione causale tra questo virus e le esacerbazioni dell’asma.

La frequenza di rilevamento dei virus respiratori negli adulti con esacerbazioni dell’asma varia tra il 41% e il 78%, secondo i risultati di una recente meta-analisi.58 Sebbene il rinovirus sia anche il più comune in questo gruppo di età,59 altri virus, come RSV, HMPV, o il virus dell’influenza sembrano giocare un ruolo importante nelle esacerbazioni dell’asma negli adulti nella pratica clinica.60

Inoltre, le infezioni virali possono agire in sinergia con altri stimoli, come l’esposizione agli allergeni negli individui allergici61,62 o l’esposizione ad alti livelli di contaminanti ambientali,63 aumentando il rischio di esacerbazioni dell’asma.

Meccanismo patogenetico dell’associazione infezione respiratoria virale-esacerbazione dell’asma

Le infezioni respiratorie virali colpiscono il polmone in molti modi, agendo sulle cellule epiteliali e sulle cellule che presentano l’antigene. Dopo aver riconosciuto l’infezione virale, il sistema immunitario stimola la produzione di citochine, come le interleuchine (IL) IL-25 e IL-33 e la linfopoietina timica stromale (TSLP), nelle cellule epiteliali delle vie respiratorie. Queste citochine inducono la risposta immunitaria TH2 agli allergeni trasportati dall’aria nei polmoni. La produzione di alcune citochine, come IL4, IL5 e IL13, da parte delle cellule TH2 aumenta successivamente il reclutamento di eosinofili e mastociti, causando infiammazione delle vie aeree, metaplasia cellulare e broncocostrizione.64

Tuttavia, non tutti gli individui che contraggono un’infezione da virus respiratorio soffrono di un’esacerbazione dell’asma, quindi è stata esplorata la possibilità che alcuni fattori di rischio aumentino la suscettibilità a presentare wheezing dopo un’infezione virale. Gli studi condotti da Wark et al.65 e Contoli et al.66 suggeriscono che l’assenza di un’efficiente risposta immunitaria innata, manifestata da bassi livelli di interferone nelle cellule epiteliali dei pazienti asmatici, possa assistere la replicazione virale, portando ad un’esagerata risposta asmatica.

Sembra altamente probabile che un’alterata risposta immunitaria alle infezioni virali in soggetti geneticamente predisposti siano i principali fattori coinvolti nella relazione virus-asma.

Conflitto di interessi

Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interessi.

Si tratta di un conflitto di interessi.