Neuroblastoma cell lines have been used extensively to screen novel compounds for neurotoxic properties and associated mechanisms. Tali linee cellulari trasformate spesso mostrano caratteristiche morfologiche, di sviluppo e di segnalazione che sono sostanzialmente diverse dal tipo di cellula parentale. Di conseguenza, la risposta delle cellule di neuroblastoma all’esposizione alla tossina può essere diversa da quella dei neuroni. Un apprezzamento delle differenze farmacologiche e funzionali tra neuroni e linee cellulari simili ai neuroni è quindi essenziale quando si interpretano i dati derivati da saggi basati sul neuroblastoma. Abbiamo confrontato gli effetti di diverse neurotossine sull’omeostasi del Ca2+ e sulla vitalità cellulare nei neuroni del granulo cerebellare (CGN) e in una linea cellulare di neuroblastoma (Neuro-2a). Per esplorare i meccanismi alla base della sensibilità differenziale dei neuroni intatti e delle cellule di neuroblastoma alle neurotossine, abbiamo anche confrontato le cellule CGN e Neuro-2a per l’espressione dei canali del sodio voltaggio-gated (VGSC) e dei recettori N-metil-D-aspartato (NMDAR). La potenza citotossica nei neuroni è stata di diversi ordini di grandezza maggiore per la Caribbean-ciguatoxin-1 (C-CTX-1) rispetto al domoato (Dom) o alla brevetoxin-2 (PbTx-2). Inoltre, la potenza citotossica di C-CTX-1 era di due ordini di grandezza maggiore in CGN che nelle cellule Neuro-2a. L’effetto di C-CTX-1 e Dom sull’omeostasi del calcio è stato confrontato in neuroni caricati con fluo-3. Dom ha causato un’elevazione del calcio intracellulare (i) a concentrazioni parallele alla relazione concentrazione/risposta per la citotossicità in CGN. Al contrario, C-CTX-1 non ha elevato i all’interno dell’intervallo dinamico di concentrazione per la morte cellulare. La discordanza delle relazioni concentrazione/risposta per la citotossicità indotta da C-CTX-1 e l’elevazione di i suggerisce che la citotossicità acuta di C-CTX-1 può coinvolgere meccanismi diversi dal carico di Ca2+. L’elevazione indotta da C-CTX-1 di i nei neuroni dipendeva dall’attivazione di NMDAR e dalla modalità inversa di funzionamento dello scambiatore Na+/Ca2+. Questi dati dimostrano che, anche se C-CTX-1, domoato e PbTx-2 condividono la capacità di produrre neurotossicità e mobilitare il calcio, i loro rispettivi obiettivi molecolari e meccanismi di neurotossicità differiscono. Le cellule Neuro-2a non pretrattate con veratridina e ouabain erano insensibili al C-CTX-1 e agli agonisti glutamatergici. L’espressione di VGSC era 20 volte più bassa nelle cellule Neuro-2a che in CGN, mentre gli NMDAR non erano espressi in queste cellule di neuroblastoma. È quindi probabile che la maggiore sensibilità di CGN, rispetto alle cellule Neuro-2a, alle neurotossine sia una conseguenza delle differenze pronunciate nell’espressione di VGSC e NMDAR. Questi risultati sottolineano la necessità di esercitare cautela nell’interpretare i dati negativi di citotossicità derivati dall’uso di linee cellulari di neuroblastoma.