OMIM.org: sfruttare la conoscenza attraverso le relazioni fenotipo-gene

Abstract

Per oltre 50 anni Mendelian Inheritance in Man ha riportato la conoscenza collettiva del campo della genetica medica. Inizialmente catalogava i noti disturbi ereditari X-linked, autosomici recessivi e autosomici dominanti, ma è cresciuto fino a diventare il principale deposito di informazioni curate sia sui geni che sui fenotipi genetici e le relazioni tra loro. Ad ogni fenotipo e gene viene data una voce separata a cui viene assegnato un identificatore stabile e unico. Le voci contengono riassunti strutturati di informazioni nuove e importanti basate sulla revisione della letteratura biomedica da parte di esperti. OMIM.org fornisce un accesso interattivo all’archivio di conoscenze, comprese le ricerche di coordinate genomiche della mappa genica, le visualizzazioni dell’eterogeneità genetica dei fenotipi in Phenotypic Series, e i confronti side-by-side di sinossi cliniche. OMIM.org supporta anche le query computazionali tramite una robusta API. Tutte le voci hanno ampi collegamenti mirati ad altre risorse genomiche e riferimenti aggiuntivi. Gli aggiornamenti di OMIM possono essere trovati sulla lista di aggiornamento o seguiti attraverso il servizio MIMmatch. Guide utente aggiornate e tutorial sono disponibili sul sito web. A settembre 2018, OMIM aveva oltre 24.600 voci, e la OMIM Morbid Map Scorecard aveva 6.259 fenotipi molecolarizzati collegati a 3.961 geni.

INTRODUZIONE

OMIM è una continuazione di Mendelian Inheritance in Man (MIM) (1), che è stata pubblicata attraverso 12 edizioni tra il 1966 e il 1998. Dal suo inizio, è stato scritto e curato alla Johns Hopkins University, prima da Victor A. McKusick e dal 2002 sotto la direzione di Ada Hamosh. Dalla prima edizione, è stata mantenuta come una risorsa basata sul computer. Questo formato digitale ha permesso al National Center for Biotechnology Information (NCBI) di usarlo come banco di prova per il recupero di informazioni full-text. Nel 1987, la Welch Medical Library della Johns Hopkins University School of Medicine rese OMIM liberamente disponibile su internet. Nel 1995, OMIM è stato adattato per il World Wide Web da NCBI. Nel 2011, la Johns Hopkins University ha sponsorizzato lo sviluppo di OMIM.org, un sito web ottimizzato per un facile recupero e visualizzazione delle informazioni uniche di OMIM anche su tablet e dispositivi mobili. Una descrizione dettagliata della portata del contenuto e della struttura di OMIM.org è fornita nell’articolo del database del 2015 (2).

OMIM ENTRIES

Nella sua storia, la missione principale di OMIM è stata quella di raccogliere e curare le conoscenze sui geni umani e sui disturbi e tratti genetici. OMIM ha attualmente più di 24 600 voci che descrivono oltre 16 000 geni e 8600 fenotipi (Tabella 1). Tutte le voci in OMIM hanno numeri MIM unici e stabili. Geni e fenotipi sono descritti in voci separate e le varianti alleliche sono incluse nelle voci dei geni. I prefissi dei numeri MIM aiutano a distinguere il contenuto della voce: * (asterisco) denota una voce di gene; + (segno più) denota una voce che descrive sia un gene che un fenotipo; # (segno di numero) denota un fenotipo con una base molecolare nota; % e null denotano fenotipi con vari livelli di informazioni a sostegno della presenza familiare. Anche se ci sono un certo numero di fenotipi in OMIM che non sono attribuiti a mutazioni in geni specifici, questi non rappresentano la totalità della malattia mendeliana. Il sequenziamento ad alta velocità e a basso costo ha permesso la scoperta di molti fenotipi mendeliani precedentemente non descritti. Dal 2014, OMIM ha aggiunto circa 300 nuovi fenotipi all’anno, e il numero totale di fenotipi in OMIM continua a crescere. Le relazioni fenotipo-gene sono tabulate nella mappa morbosa del genoma umano di OMIM (Morbid Map). Attualmente, oltre 6200 fenotipi sono stati attribuiti ad alterazioni molecolari in oltre 3900 geni (Figura 1). Per permettere la scoperta di nuovi percorsi di malattia e assistere nell’organizzazione e nella classificazione delle malattie, OMIM raggruppa fenotipi clinicamente simili con basi genetiche diverse in Serie Fenotipiche. OMIM ha attualmente più di 420 serie fenotipiche che comprendono oltre 3500 fenotipi. Molti fenotipi risiedono in più di una serie. Per esempio, nove forme di distrofia muscolare degli arti sono classificate anche come manifestazione meno grave di mutazioni nei geni della distroglicanopatia (FKRP, POMGNT1, POMT2, ecc.).

La fonte di informazioni per OMIM è la letteratura biomedica peer-reviewed. La revisione delle riviste ad alto impatto, le ricerche mirate di PubMed per le relazioni uniche fenotipo-gene, i suggerimenti forniti dagli utenti e gli articoli identificati nel processo di cura sono tracciati e taggati computerizzati per i concetti di gene, malattia e mutazione utilizzando PubTator (3). Gli articoli per la revisione e il triage sono estratti dai siti web degli editori per garantire la tempestività di DeepL alla versione finale e modificata degli articoli e delle informazioni supplementari. La priorità per l’inclusione in OMIM è data agli articoli che definiscono nuove relazioni gene-fenotipo, espandono significativamente la nostra comprensione della biologia umana, o contribuiscono sostanzialmente alla completa caratterizzazione clinica di un disturbo e all’eziologia e patogenesi della malattia. La creazione e la cura delle voci e dei dati di OMIM è eseguita da personale esperto a tempo pieno presso la Johns Hopkins University School of Medicine in consultazione, se necessario, con esperti del settore. OMIM non include tutti gli articoli su un argomento; per facilitare l’accesso ad ulteriori articoli su un argomento che non sono in OMIM, un’icona ‘reference plus’ appare dopo ogni paragrafo. Cliccando su questa icona si accede ad altri articoli in PubMed con contenuti simili ai riferimenti nel paragrafo della voce OMIM.

SINOPSIE CLINICHE

Le voci del fenotipo OMIM sono collegate alle sinossi cliniche. Queste liste tabulari di caratteristiche cliniche di un disordine sono organizzate anatomicamente e sono create per essere usate principalmente dai clinici. Poiché OMIM definisce un fenotipo fino al gene che è mutato nel disturbo, le caratteristiche nella sinossi sono limitate ai pazienti con il fenotipo specifico. I clinici e i ricercatori interessati a confrontare le caratteristiche cliniche di più fenotipi possono ora visualizzare le sinossi fianco a fianco (Figura 2). Possono anche visualizzare le sinossi cliniche dei membri di una serie fenotipica in questo modo. Questi confronti anatomici affiancati di caratteristiche cliniche basate sulla base molecolare dei disturbi informano i medici su prognosi particolari o trattamenti per i loro pazienti, aggiungendo una cura più personalizzata. Le caratteristiche cliniche nelle sinossi sono collegate a vocabolari controllati come l’Unified Medical Language System (UMLS) (4), Human Phenotype Ontology (HPO) (5), International Classification of Diseases (ICD), Disease Ontology (DO) (6) e Orphanet (7) codici. Un pulsante per visualizzare questi ‘Feature IDs’ è fornito nella parte superiore della sinossi clinica a pagina intera. Il confronto delle sinossi cliniche è trattato nei video tutorial online di OMIM e in un capitolo di Current Protocols in Bioinformatics (8).

CLASSIFICAZIONE E NOMINAZIONE DI FENOTIPI GENETICI E DISORDINI

I fenotipi in OMIM includono disordini mendeliani a singolo gene (es, sindrome di Marfan, acondroplasia, malattia di Huntington), tratti (ad esempio il colore dei capelli e degli occhi), suscettibilità alla reazione ai farmaci (ad esempio, ipertermia maligna, sensibilità al warfarin), suscettibilità alterata o reazione alle infezioni (encefalite da herpes simplex, progressione dell’infezione da HIV all’AIDS), e suscettibilità germinale al cancro (ad esempio BRCA1 e cancro al seno/ovarico). Alcune sindromi da delezioni/duplicazioni ricorrenti si comportano in modo mendeliano (per esempio le sindromi di Smith-Magenis e Potocki-Lupski), e OMIM sta espandendo questa categoria di voci. Alcuni disordini che si pensava fossero causati da cambiamenti germinali nel DNA si sono rivelati presenti nello stato somatico a mosaico (per esempio la sindrome di McCune-Albirght o la sindrome di Proteus); questi fenotipi per i quali un cambiamento germinale sarebbe letale forniscono una preziosa comprensione della funzione del gene umano e della fisiopatologia della malattia. In questo filone di comprensione dei processi patologici umani, OMIM include mutazioni somatiche selezionate nei tumori (ad esempio la mutazione p.V660E in BRAF, MIM:164757.0001) che sono fondamentali per la nostra comprensione della biologia e della medicina.

OMIM valuta le segnalazioni di nuovi fenotipi nel contesto di quelli presenti nel catalogo. Le segnalazioni che descrivono un presunto nuovo fenotipo sono valutate per rispondere alle seguenti domande: Quanti pazienti sono stati descritti in quanti rapporti? Quali caratteristiche condivise definiscono effettivamente il fenotipo e quanto sono complete le descrizioni cliniche? Questa costellazione di caratteristiche rappresenta una nuova entità? Le diverse caratteristiche di un disturbo costituiscono la variabilità clinica di un unico disturbo o definiscono disturbi separati? Le stesse o simili caratteristiche sono state descritte con un nome diverso? Il fenotipo è simile ad altri in OMIM? Il fenotipo può essere classificato con altri disturbi? Rispondere a queste domande deve anche prendere in considerazione le opinioni e i possibili disaccordi nella comunità genetica così come le nosologie pubblicate. Infine, poiché la definizione di un fenotipo (costellazione di caratteristiche) come entità genetica è un processo in evoluzione, la denominazione di un disturbo in OMIM può cambiare nel tempo, ma un numero MIM rimane un identificatore stabile. OMIM divide i fenotipi in base alla loro base molecolare. I singoli membri di un fenotipo geneticamente eterogeneo sono raggruppati in serie fenotipiche. La discussione dell’eterogeneità genetica e la descrizione generale del fenotipo si trova nel membro numerato più basso della serie, e ogni serie ha un unico numero PS. I sinottici clinici sono specifici per i pazienti che condividono lo stesso gene alterato, e i loro sinottici clinici possono essere visualizzati fianco a fianco nella serie fenotipica.

I nomi dei fenotipi dovrebbero essere unici, migliorare la cura clinica e la classificazione, ed essere facili da comunicare. Acronimi ed eponimi possono entrambi servire a questo scopo. Quando si determina che un fenotipo è nuovo per OMIM, gli viene assegnato un numero e un nome. Se lo stesso fenotipo o un fenotipo simile esiste in OMIM, ma il fenotipo è causato da una mutazione in un gene diverso, il nome esistente viene mantenuto, seguito da un numero di serie, e il fenotipo viene aggiunto alla serie fenotipica. Se il fenotipo non è simile ad uno in OMIM, da tre a cinque delle caratteristiche clinicamente più significative sono usate per creare un acronimo o un sigla che sia informativo e memorabile; oppure, se le caratteristiche sono troppo numerose o variabili, viene scelto un eponimo, usando i nomi degli autori che per primi hanno descritto o stabilito la connessione fenotipo-gene, legando così il fenotipo eponimo al documento o ai documenti che lo hanno descritto.

Perché fenotipi e geni sono concetti distinti, i loro nomi dovrebbero evolversi in modo appropriato e indipendente. OMIM non nomina i fenotipi dopo il simbolo del gene per molte ragioni, forse la più importante è che i pazienti presentano caratteristiche cliniche, non tutti i fenotipi hanno una base molecolare riconosciuta, e molte persone nel mondo non saranno sequenziate. Un paziente ha la condizione se la causa è nota o no. Inoltre, più di un terzo dei >4000 geni della malattia causano più di un fenotipo, ognuno con le sue caratteristiche uniche, prognosi e trattamento. Per esempio, il gene MSX1 causa tre diversi tipi di disturbi (Figura 3A). L’uso dello stesso nome per il gene e il fenotipo confonde la letteratura e offusca il text mining e il machine learning. Inoltre, il nome di un gene spesso cambia con una maggiore conoscenza della funzione del gene. Infine, l’organizzazione di un fenotipo nei suoi vari sottotipi clinici permette il riconoscimento di modelli di causalità (percorsi e proteine interagenti) che non sarebbe possibile se i disturbi fossero semplicemente chiamati con il nome dei geni che li causano. Un’illustrazione dei diversi tipi di sindrome di Ehlers-Danlos (EDS) (Figura 3B) ne è un elegante esempio. È interessante notare che vari componenti del complemento 1 causano la EDS parodontale, mentre un trasportatore di zinco e componenti della via di glicosilazione O-linked causano la forma spondiloplastica della EDS. Il tipo ipermobile non ha ancora ceduto ad un intenso interrogatorio molecolare, suggerendo che potrebbe essere un disordine oligogenico o multifattoriale.

LE MAPPE MORBIDE E SINOSSI

OMIM usa la costruzione genomica di riferimento GRCh38. I geni in OMIM sono mappati a NCBI Entrez IDs e Ensembl IDs basati su tabelle disponibili presso NCBI. Le ricerche di coordinate genomiche possono essere eseguite nell’opzione di ricerca Gene Map. La mappa genica di OMIM è usata per visualizzare le tabelle di relazione fenotipo-gene/gene-fenotipo, le serie fenotipiche e le viste della mappa genica. Un campo che descrive le informazioni di ereditarietà per i fenotipi è visualizzato in queste viste ed è disponibile nel file di download della mappa genica.

Link esterni e collaborazioni

Tutte le voci di OMIM hanno link a molte altre risorse genomiche come dettagliato nel rapporto del database 2015. Solo i link con un collegamento topico per quel gene o fenotipo sono elencati nella casella Link esterni a destra della voce, e il link porta l’utente alla pagina pertinente. Una lista completa di tutti i link è disponibile dal link Help all’inizio di ogni pagina e porta alla home page di quella risorsa. Oltre al riquadro dei collegamenti esterni, ci sono collegamenti che si trovano in vari punti di una voce di OMIM. OMIM include collegamenti a molte risorse di variazione, tra cui ExAC e gnomAD (9), così come i database di locus specifici registrati con l’HGVS. Tutte le varianti OMIM sono catalogate in ClinVar (10) e aggiornate nottetempo a quella risorsa. I collegamenti ClinVar e ExAC sono disponibili dalla sezione Variante Allelica di una voce di gene OMIM e nell’opzione di visualizzazione della tabella delle varianti alleliche.

OMIM è attivamente coinvolto in vari sforzi internazionali per classificare e riorganizzare le nosologie e le ontologie delle malattie. Nel 2017, OMIM ha partecipato alla riclassificazione delle distrofie muscolari del cingolo degli arti (11). OMIM è un partecipante attivo nel ClinGen (12) Lumping and Splitting Work Group. (Classicamente, ‘lumping and splitting’ è stato usato per descrivere l’eterogeneità genetica di un fenotipo. ClinGen, tuttavia, lo usa per descrivere la diversità fenotipica in un locus). Inoltre, OMIM sta lavorando con la collaborazione internazionale Gene Curation Collaboration (GenCC), un gruppo di risorse curate che lavora per armonizzare la terminologia per definire la natura delle diverse relazioni gene-malattia.

DATA DOWNLOAD AND API

Si incoraggia la ricerca e l’uso didattico di OMIM. Una tabella che collega i geni OMIM agli ID NCBI e Ensembl (mim2gene.txt) è disponibile senza registrazione dal link Downloads su ogni pagina web di OMIM.org. Il file della mappa genica che contiene le relazioni gene-fenotipo compresa l’ereditarietà del fenotipo e un file di titoli e numeri delle voci MIM sono disponibili da un server HTTPS sicuro dopo la registrazione. Singoli utenti accademici, non-profit e agenzie governative possono ottenere l’accesso dopo la registrazione con un indirizzo email istituzionale. Le aziende a scopo di lucro o chiunque abbia intenzione di ridisporre o incorporare i dati OMIM in un software deve assicurarsi una licenza per garantire l’attribuzione e l’integrità dell’uso dei dati.

OUTREACH E TUTORIALS

Il servizio MIMmatch disponibile su OMIM.org fornisce un modo semplice per gli utenti di seguire gli aggiornamenti dei geni e fenotipi di interesse, rimanere aggiornati sulle nuove relazioni malattia-gene, trovare altri scienziati con interessi simili e salvare le ricerche. Inoltre, gli utenti di MIMmatch sono autorizzati a scaricare fino a 1000 voci. Attualmente MIMmatch ha oltre 2200 iscritti. I nomi degli utenti di MIMmatch non sono condivisi con terze parti, e non viene inviata più di una notifica e-mail al giorno. Gli utenti devono registrarsi con un indirizzo e-mail valido e confermare la registrazione per attivare l’account. I menu di aiuto di OMIM forniscono le risposte alle domande più frequenti, la ricerca dettagliata e l’aiuto API. Questi documenti danno anche una panoramica della struttura dei dati di OMIM. Una guida dettagliata alla ricerca in OMIM è ora fornita in un capitolo di Current Protocols (8), e video tutorial sulla ricerca in OMIM e sull’uso di MIMmatch sono disponibili da diversi link sul sito OMIM.org.

Per oltre 50 anni, OMIM è stata una risorsa fondamentale per i clinici e i ricercatori in biologia molecolare, genetica e genomica e medicina. Con oltre due milioni di utenti in tutto il mondo all’anno e oltre un milione di utenti che ritornano più di 100 volte all’anno, OMIM rimane attuale e autorevole attraverso la sua attenta selezione, revisione e cura della letteratura scientifica. OMIM è la fonte primaria di informazioni sull’evoluzione della conoscenza della relazione tra geni e malattie. Il formato strutturato a testo libero fornisce la flessibilità necessaria per spiegare le sfumature di queste relazioni e per descrivere i processi biologici e patologici recentemente identificati alla loro base. Mentre la genomica diventa sempre più parte integrante di tutta la medicina, l’impareggiabile ampiezza e ricchezza della descrizione dei fenotipi e dei geni umani in OMIM fornirà un supporto esperto e tempestivo ai clinici e ai ricercatori in diversi campi scientifici.

FUNDING

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