OMIM Entry – # 613406 – WITTEVEEN-KOLK SYNDROME; WITKOS

TEXT

Un segno di numero (#) è usato con questa voce a causa della prova che la sindrome di Witteveen-Kolk (WITKOS) è causata da una mutazione eterozigote nel gene SIN3A (607776) sul cromosoma 15q24.

Alcuni pazienti con un disturbo simile hanno una sindrome da delezione genica contigua (chr15:72.15-73.85 Mb, NCBI36) che include il gene SIN3A.

Witteveen et al. (2016) hanno riportato 6 pazienti da 2 famiglie non imparentate e 3 pazienti singleton con disabilità intellettuale e caratteristiche facciali dismorfiche comuni. La maggior parte dei pazienti erano bambini, di età compresa tra 4 e 16 anni, ma c’era un genitore leggermente affetto in ciascuna delle 2 famiglie. I pazienti avevano una lieve disabilità intellettuale con sviluppo ritardato e ritardo del linguaggio, anche se alcuni avevano uno sviluppo motorio e del linguaggio normale. Molti avevano un comportamento autistico e 2 avevano crisi ben controllate. Le caratteristiche dismorfiche includevano fronte ampia, viso lungo, fessure palpebrali inclinate, ponte nasale piatto o depresso, orecchie grandi e carnose, filastrocca lunga e liscia, bocca piccola e mento a punta. Ulteriori caratteristiche variabili includevano bassa statura, microcefalia, ipermotilità articolare e mani e piedi piccoli. L’imaging cerebrale ha mostrato ventricoli dilatati, corpo calloso sottile e, in alcuni casi, disgiria o polimicrogiria.

Sindrome da delezione del cromosoma 15q24

Formiga et al. (1988) hanno riportato 2 pazienti non imparentati con una delezione interstiziale del cromosoma 15q. Il primo bambino ha mostrato un ritardo di crescita intrauterino e postnatale, un grave ritardo psicomotorio e caratteristiche facciali dismorfiche, tra cui microcefalia, lieve microftalmia, ipertelorismo, fessure palpebrali oblique, pieghe epicantali, strabismo, iride ipocromica, naso corto, microretrognazia con bocca aperta e palato ad arco alto, e orecchie grandi. Aveva anche un’inserzione anormale di diverse dita dei piedi. L’analisi del cariotipo ha mostrato una delezione del cromosoma 15q22-q25. Il secondo bambino aveva un grave ritardo psicomotorio, ipotonia e un simile dismorfismo facciale con fessure palpebrali piccole e oblique, microftalmia, orecchie grandi, iride ipocromica e microretrognatismo con bocca aperta e palato arcuato. Aveva una clinodattilia, un’anomala inserzione delle dita dei piedi e anomalie cardiovascolari, consistenti in un’ipertrofia del setto con dilatazione dell’aorta e dell’arteria polmonare. L’analisi del cariotipo ha mostrato una delezione del cromosoma 15q21-q24.

Bettelheim et al. (1998) hanno riportato 2 feti non imparentati con una significativa ernia diaframmatica congenita sinistra rilevata tramite ecografia. Uno è morto in utero e l’altro è morto 10 minuti dopo la nascita. L’analisi del cariotipo ha mostrato una delezione interstiziale de novo del cromosoma 15q24 nel primo e una delezione del cromosoma 15q24-qter nel secondo.

Cushman et al. (2005) hanno riportato 3 pazienti con delezioni interstiziali che coinvolgono il cromosoma 15q24, di cui 2 con delezioni criptiche e 1 con una delezione citogeneticamente visibile del cromosoma 15q22.3-q24. Tutti avevano ritardo globale dello sviluppo e ipotonia. I 2 maschi avevano ipogonadismo. Due pazienti sono stati segnalati per avere caratteristiche facciali dismorfiche, tra cui pieghe epicantali, strabismo, micrognazia e orecchie a coppa o dentellate, così come anomalie digitali, come clinodattilia e assottigliamento delle dita.

Sharp et al. (2007) hanno riportato 4 ragazzi non imparentati con un ritardo di sviluppo da lieve a moderato e caratteristiche facciali dismorfiche che erano tutti eterozigoti per una delezione al cromosoma 15q24. Tre avevano un basso peso alla nascita, bassa statura e microcefalia. Le caratteristiche dismorfiche includevano un’alta attaccatura dei capelli anteriore, ipertelorismo, fessure palpebrali inclinate, allargamento delle sopracciglia mediali, ampia base nasale con svasatura delle alae nasi, lungo filtrino liscio e labbro inferiore pieno. Tre avevano lassità articolare, 2 avevano scoliosi e 3 avevano ipospadia. Tutti avevano anomalie digitali, come dita lunghe e sottili e pollici impiantati prossimalmente. Due avevano un deficit di ormone della crescita; gli altri 2 non sono stati testati.

Van Esch et al. (2009) hanno riportato un uomo di 33 anni con grave ritardo mentale e una microdelezione del cromosoma 15q24. Ipertelorismo, ampio ponte nasale e grandi orecchie sono stati notati nell’infanzia. Ha avuto sviluppo psicomotorio ritardato e ipotonia. Da bambino, ha avuto un comportamento iperattivo e ha mostrato scoppi aggressivi, richiedendo l’istituzionalizzazione. All’età di 33 anni, è stato trovato per avere un’ernia diaframmatica congenita del tipo Morgagni. Le caratteristiche dismorfiche a quel tempo includevano obesità, strabismo, fessure palpebrali inclinate, viso lungo con fronte alta, filastrocca lunga e palato alto. Aveva anche genitali piccoli e criptorchidismo unilaterale. L’analisi citogenetica e l’array CGH hanno rilevato una delezione de novo di 3.1 Mb al cromosoma 15q24 con punti di rottura all’interno di cluster di duplicazione segmentale.

El-Hattab et al. (2009) hanno riportato 4 pazienti con la sindrome da delezione 15q24. Tutti avevano un ritardo nello sviluppo, bassa statura, ipotonia, lassità articolare, anomalie digitali e caratteristiche facciali simili ai casi precedentemente riportati. In una revisione delle caratteristiche comuni riportate, El-Hattab et al. (2009) hanno concluso che la delezione 15q24 rappresenta una sindrome distinta. Le caratteristiche generali includono un ritardo di sviluppo da lieve a grave, ipotonia, bassa statura, anomalie digitali, lassità articolare, anomalie genitali e caratteristiche facciali, come un’alta attaccatura dei capelli anteriore, asimmetria facciale, malformazioni delle orecchie, ampie sopracciglia mediali, fessure palpebrali inclinate, ipertelorismo, pieghe epicantali, strabismo, lungo filtrone liscio, labbro inferiore pieno e ampia base nasale. Le malformazioni delle estremità distali consistono in anomalie del pollice, mani piccole con brachidattilia, clinodattilia e deformità delle caviglie dei piedi.

Witteveen et al. (2016) hanno identificato 4 nuovi pazienti con delezioni 15q24 eterozigote de novo associate a disabilità intellettuale e caratteristiche facciali dismorfiche. L’imaging cerebrale, eseguito su 2 pazienti, ha mostrato disgenesi corticale, corpo calloso sottile e diminuzione della materia bianca/mielinizzazione ritardata. Uno aveva un disturbo dello spettro autistico e un altro aveva convulsioni. La più piccola regione di sovrapposizione della delezione era circa 200 kb e comprendeva il gene SIN3A.

Sindrome da duplicazione del cromosoma 15q24

Kiholm Lund et al. (2008) hanno riportato un bambino di 2 anni con una microduplicazione del cromosoma 15q24 che era reciproca alla regione critica minima della microdelezione del cromosoma 15q24. Aveva un ritardo di sviluppo globale, ipospadia e caratteristiche dismorfiche, tra cui orecchie basse, ruotate posteriormente, ampio ponte nasale, ipertelorismo, fessure palpebrali inclinate, pieghe epicantali, labbro superiore spesso e filtrone liscio. Aveva anche anomalie digitali con dita sovrapposte e unghie ipoplastiche e ipotonia. Anche se la duplicazione è stata ereditata dal padre sano, è stata considerata clinicamente significativa, poiché il fenotipo nel probando assomigliava alla sindrome da delezione reciproca.

El-Hattab et al. (2009) hanno riportato un ragazzo di 15 anni con bassa statura, lieve ritardo mentale, ipertonia, disturbo da deficit di attenzione e iperattività e sindrome di Asperger che aveva una microduplicazione di 2,6 Mb del cromosoma 15q24, compresa la regione critica di 1,75 Mb. Aveva un viso lungo, pieghe epicantali, fessure palpebrali inclinate, ponte nasale alto, filastrocca liscia e labbro inferiore pieno. Due fratelli di una seconda famiglia hanno avuto una duplicazione di 2.11 Mb del cromosoma 15q24, distale alla regione critica, e hanno mostrato un ritardo di sviluppo, ipotonia assiale, dita affusolate e tratti facciali caratteristici, come ipertelorismo, ponte nasale piatto e orecchie prominenti. I 2 fratelli hanno ereditato la duplicazione dalla madre, che aveva difficoltà di apprendimento.

Con l’analisi ad alta risoluzione dell’array di oligonucleotidi di 4 pazienti non imparentati con delezioni 15q24 che vanno da 1,7 a 3,9 Mb, Sharp et al. (2007) hanno scoperto che i punti di rottura prossimali di 3 pazienti sono mappati in una regione comune, designata BP1. Due di questi casi hanno anche condiviso un breakpoint distale comune, BP3, con un breakpoint distale alternativo nel terzo caso, BP2. Tutti questi punti di rottura si sono presentati in gruppi di duplicazione segmentale altamente identici. Il quarto paziente ha avuto una delezione atipica con i punti di rottura unici che si sono presentati nelle sequenze nonrepetitive. La regione critica minima della delezione era di 1,7 Mb tra BP1 e BP2. Nei 3 casi esaminati, le delezioni erano de novo sul cromosoma materno. La ricombinazione omologa nonallelica (NAHR) è stata proposta come meccanismo molecolare.

In un paziente con la sindrome da delezione 15q24, Van Esch et al. (2009) hanno trovato che il breakpoint prossimale mappato in una regione a bassa ripetizione di copia (LCR) prossimale a BP1 come definito da Sharp et al. (2007) e che il breakpoint distale ha coinciso con BP2. Van Esch et al. (2009) hanno commentato che sia il loro paziente che un paziente riportato da Sharp et al. (2007) con ernia diaframmatica avevano delezioni che si estendevano verso il centromero e coprivano quasi tutta la banda citogenetica 15q24.1. El-Hattab et al. (2009) hanno riportato 2 pazienti con breakpoints più prossimali simili ai pazienti di Van Esch et al. (2009) e Sharp et al. (2007), ma l’ernia diaframmatica congenita non è stata riportata.

El-Hattab et al. (2009) hanno identificato 2 nuovi cluster LCR coinvolti nella sindrome da delezione 15q24 oltre ai 3 riportati da Sharp et al. (2007) e li hanno designati come LCR15q24A e LCR15q24C. BP1, BP2, e BP3 sono stati designati come LCR15q24B, LCR15q24D, e LCR15q24E, rispettivamente. Tutti i breakpoint di delezione e duplicazione identificati nei loro 7 pazienti hanno mostrato di mappare in queste regioni LCR. Tutti i 4 pazienti con la delezione del cromosoma 15q24 hanno condiviso la regione critica di 1,7 Mb identificata da Sharp et al. (2007). Una microduplicazione trovata in 1 paziente da El-Hattab et al. (2009) includeva anche la regione critica di 1,7 Mb, ma un’altra microduplicazione in 2 fratelli era distale alla regione critica. Nel complesso, i risultati hanno suggerito che NAHR è il meccanismo della delezione/duplicazione del cromosoma 15q24.

In 6 pazienti di 2 famiglie non imparentate e in 3 pazienti singleton non imparentati con WITKOS, Witteveen et al. (2016) hanno identificato 5 diverse mutazioni eterozigoti troncanti nel gene SIN3A (607776.0001-607776.0005). Le mutazioni, che sono state trovate dal sequenziamento dell’esoma, sono state predette per risultare in aploinsufficienza. Il fenotipo era simile a quello osservato nei pazienti con la sindrome di delezione del cromosoma 15q24, suggerendo che l’aploinsufficienza per SIN3A è la causa principale del fenotipo di quel disordine.

Witteveen et al. (2016) hanno scoperto che il knockdown di Sin3a usando shRNA nei topi ha portato ad una significativa riduzione dei neuroni corticali progenitori nella zona proliferativa. La perdita di Sin3a ha anche causato un cambiamento nell’identità neuronale, suggerendo che è richiesto per una corretta differenziazione, e ha causato proiezioni corticocorticali aberranti con allungamento abnorme dell’assone calloso e deviazione rispetto ai controlli. I risultati sono stati coerenti con un ruolo critico per Sin3a nella regolazione dello sviluppo della corteccia cerebrale dei mammiferi.