OMIM Entry – # 612474 – CHROMOSOME 1q21.1 DELETION SYNDROME, 1.35-MB

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Un segno di numero (#) è usato con questa voce perché rappresenta una sindrome da delezione genica contigua (chr1: 145.0-146.4 Mb, NCBI36).

Vedi 274000 per un’altra sindrome da delezione genica contigua, la sindrome da trombocitopenia-absent radius (TAR), che mappa in una regione non sovrapposta del cromosoma 1q21.1.

Tra 21 pazienti con una delezione di 1,35 Mb nel cromosoma 1q21.1, Mefford et al. (2008) hanno trovato una notevole variabilità nel livello di espressione fenotipica della microdelezione; i fenotipi includevano ritardo mentale da lieve a moderato, microcefalia, anomalie cardiache e cataratta. La maggior parte delle persone con la delezione aveva una storia di ritardo di sviluppo da lieve a moderato (16 di 21, 76.2%) e caratteristiche dismorfiche (17 di 21, 81%), coerente con i loro criteri di accertamento. Tre genitori erano anche lievemente affetti; tuttavia, 5 probandi avevano uno sviluppo cognitivo normale, e 4 genitori apparentemente non affetti avevano la stessa delezione. Inoltre, 14 dei 21 pazienti (66.7%) e 2 genitori con la delezione avevano microcefalia o microcefalia relativa. Altre caratteristiche fenotipiche notate in più di 1 paziente con delezione includevano lassità legamentosa o ipermobilità articolare in 5, anomalie cardiache congenite in 6, ipotonia in 5, convulsioni in 3, e cataratta in 3. Le anomalie facciali erano abbastanza variabili e generalmente lievi. Non ci erano differenze fenotipiche notevoli fra i trasportatori di una delezione con i punti di rottura differenti. È interessante notare che questa stessa delezione è stata recentemente descritta in un paziente adulto con schizofrenia (Walsh et al., 2008). Mefford et al. (2008) hanno mappato il breakpoint in questo paziente e l’hanno trovato identico a quello trovato nel loro campione di pazienti. Mefford et al. (2008) hanno notato che hanno trovato questa delezione nello 0,5% dei pazienti con anomalie di sviluppo studiati.

Brunetti-Pierri et al. (2008) hanno riportato altri 21 probandi con una microdelezione 1q21. Quindici avevano la delezione di 1,35 Mb e altri 6 avevano una delezione che coinvolgeva la 1,35 e la regione critica TAR, estendendosi ad un totale di circa 2 Mb (274000). La maggior parte delle microdelezioni sono state ereditate, e la penetranza incompleta è stata notata. Tra i probandi e i loro genitori affetti la microcefalia è stata descritta nella maggioranza. La circonferenza occipitale frontale media (FOC) Z score per i casi di microdelezione (probandi, genitori e fratelli che portano la microdelezione) era -2.53 (95% intervallo di confidenza = -2.96; -2.11). L’analisi statistica dei probandi ha prodotto solo un punteggio Z di -2.55 (95% CI -3.12; -1.98). Gli autori hanno notato che la macrocefalia è vista nella maggior parte dei pazienti con la microduplicazione reciproca (612475). I pazienti con microdelezione 1q21 hanno avuto bossing frontale, occhi infossati e naso bulboso come le caratteristiche facciali dismorfiche più frequenti. Numerose altre anomalie congenite sono state rilevate in alcuni casi, ma non in tutti. Disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD), comportamento aggressivo e disturbi convulsivi sono stati identificati in alcuni. Molti dei pazienti erano troppo giovani per identificare tutte le anomalie cognitive e comportamentali. Le difficoltà di apprendimento sono state segnalate in molti dei genitori affetti.

Bernier et al. (2016) hanno confrontato il fenotipo di 19 pazienti con una delezione 1q21.1 e 19 pazienti con una duplicazione 1q21.1 (612475) che sono stati accertati attraverso test genetici clinici. I portatori di delezione e duplicazione hanno condiviso diverse caratteristiche, tra cui un funzionamento cognitivo borderline, un funzionamento motorio fine e lordo compromesso, anomalie di articolazione e ipotonia. Nei casi di delezione, i disturbi psichiatrici più comuni comprendevano disturbi internalizzanti, come i disturbi dell’umore e dell’ansia (26%). I problemi medici non neurologici più comunemente riportati includevano bassa statura (50%), cataratta (33%) e problemi cardiaci (33%). Nei portatori di duplicazione, i disturbi psichiatrici/sviluppo più comuni includevano il disturbo dello spettro autistico (41%), ADHD (29%), e la disabilità intellettuale (29%). I problemi medici non neurologici più comunemente riportati includevano scoliosi (36%), bassa statura (27%) e ulcere gastriche (27%). Mentre la microcefalia era prevalente nei portatori di delezione, la macrocefalia era comune nei portatori di duplicazione.

Selezionando 5.218 pazienti con ritardo mentale inspiegabile, autismo o anomalie congenite per la presenza di microdelezioni o microduplicazioni nel cromosoma 1q21.1, Mefford et al. (2008) hanno identificato 25 individui con una delezione ricorrente di 1.35 Mb. Dei 21 probandi senza anomalie secondarie del cariotipo, la delezione 1q21.1 era de novo in 7 (3 con origine materna, 1 con origine paterna, e 3 con origine parentale indeterminata), ereditata maternamente in 3, ereditata paternamente in 4, e di eredità sconosciuta (perché i genitori non erano disponibili per lo studio) in 7. Tre genitori con la delezione erano apparentemente non affetti, e 4 erano leggermente affetti. La delezione era assente in una serie di 4.737 persone di controllo (p = 1.1 x 10(-7)). Questa stessa delezione è stata identificata in 3 individui da un campione indipendente di 788 pazienti con ritardo mentale e anomalie congenite. La regione minimamente cancellata si estende per circa 1,35 Mb sul cromosoma 1, da 143,65 a 145 Mb (secondo NCBI build 35), o da 145 a 146,35 Mb (secondo NCBI build 36) e comprende almeno 7 geni. La duplicazione reciproca (612475) era presente in 9 bambini con ritardo mentale o disturbo dello spettro autistico (ASD) e altre caratteristiche variabili (p = 0,02). Poiché le mutazioni nei geni GJA5 (121013) e GJA8 (600897) causano fenotipi cardiaci e oculari, rispettivamente, Mefford et al. (2008) hanno sequenziato gli alleli rimanenti di questi geni nei portatori di delezione, ma non hanno trovato mutazioni. Non c’era alcuna differenza significativa nelle marcature epigenetiche tra i portatori di delezione affetti e non affetti. Questa delezione è stata riportata in pazienti con difetti cardiaci isolati (Christiansen et al., 2004), cataratta (Redon et al., 2006), aplasia mulleriana (Cheroki et al., 2008), autismo (Autism Genome Project Consortium, 2007) e schizofrenia (Stefansson et al., 2008, International Schizophrenia Consortium, 2008 e Walsh et al., 2008). Mefford et al. (2008) hanno dichiarato che, mentre hanno identificato diversi portatori di delezione non affetti, è possibile che i genitori apparentemente non affetti che hanno una delezione 1q21 potrebbero avere sottili caratteristiche fenotipiche coerenti con la delezione che diventerebbero evidenti con ulteriori valutazioni cliniche. In uno dei loro pazienti, la cataratta sottile e il dotto arterioso pervio sono stati rilevati solo dopo che sono stati eseguiti studi di direttiva alla scoperta della delezione 1q21.

Brunetti-Pierri et al. (2008) hanno suggerito che il paralogo HYDIN situato nell’intervallo 1q21 (HYDIN2; 610813) è un gene sensibile al dosaggio e che la delezione di 1 copia è responsabile della microcefalia vista nel loro gruppo di 21 probandi con una microdelezione 1q21. Il gene HYDIN2 è espresso esclusivamente nel cervello.

Per studiare le grandi varianti del numero di copie (CNV) che segregano a frequenze rare (da 0,1 a 1,0%) nella popolazione generale come candidati loci di malattie neurologiche, Itsara et al. (2009) hanno confrontato le grandi CNV trovate nel loro studio di 2.500 individui con i dati pubblicati da individui affetti in 9 studi genomewide di schizofrenia, autismo e ritardo mentale. Hanno trovato prove a sostegno dell’associazione della delezione nel cromosoma 1q21 con autismo e schizofrenia (CNV p = 1.67 x 10(-4)). Hanno identificato 27 CNV in questa regione; 24 di questi erano associati alla malattia.

Sahoo et al. (2011) hanno analizzato 38.779 individui riferiti al laboratorio diagnostico per test microarray per la presenza di varianti del numero di copie che comprendono 20 loci putativi di suscettibilità alla schizofrenia. Hanno anche analizzato le indicazioni di studio per gli individui con varianti del numero di copie che si sovrappongono a quelle trovate in 6 individui inviati per la schizofrenia. Dopo aver escluso guadagni o perdite maggiori che comprendevano geni aggiuntivi al di fuori dei loci candidati (ad esempio, guadagni/perdite dell’intero braccio), Yahoo et al. (2011) hanno identificato 1.113 individui con varianti del numero di copie che comprendevano loci di suscettibilità alla schizofrenia e 37 individui con varianti del numero di copie che si sovrapponevano a quelle presenti nei 6 individui indicati per la schizofrenia. Di questi, 1.035 avevano una variante del numero di copie di uno dei 6 loci ricorrenti: 1q21.1 (612475), 15q11.2 (608636), 15q13.3 (612001), 16p11.2 (611913), 16p13.11 (610543, 613458), e 22q11.2 (192430, 608363). Sahoo et al. (2011) hanno identificato 18 individui con una delezione 1q21.1; 12 erano de novo, 18 ereditati dalla madre, 15 dal padre e 73 di eredità sconosciuta. L’età media alla diagnosi era di 7,5 anni con un range di età da 0,2 a 41 anni, e le indicazioni per lo studio includevano ritardo nello sviluppo, autismo, mancata crescita, caratteristiche dismorfiche, convulsioni, cardiopatia congenita, polidattilia e macrocefalia. Sahoo et al. (2011) hanno studiato 107 pazienti con microdelezioni 1q21.1 tra 23.250 casi riferiti al loro laboratorio per un’incidenza dello 0,46%, rispetto al 3 su 5.674 controlli, riportato da Itsara et al. (2009) (p = meno di 0,0001). Un confronto caso-controllo precedentemente riportato in popolazioni schizofreniche ha osservato una frequenza dello 0,2% contro lo 0,023% (Kirov et al., 2009). La frequenza riportata in un confronto caso-controllo in una popolazione con deficit del neurosviluppo variabile era dello 0,47%, simile a quella vista nella popolazione di Sahoo et al. (2011), con una frequenza di controllo dello 0,0% (Vassos et al., 2010). Sahoo et al. (2011) hanno concluso che i risultati del loro studio, la più grande analisi genotype-first dei loci di suscettibilità alla schizofrenia fino a quel momento, suggerivano che gli effetti fenotipici delle varianti del numero di copie associate alla schizofrenia sono pleiotropici e implicavano l’esistenza di percorsi biologici condivisi tra più condizioni del neurosviluppo.

Kaminsky et al. (2011) hanno presentato il più grande studio caso-controllo sulle varianti del numero di copie fino a quel momento, comprendente 15.749 casi International Standards for Cytogenomic Arrays e 10.118 controlli pubblicati, concentrandosi su delezioni e duplicazioni ricorrenti che coinvolgono 14 regioni di varianti del numero di copie. Rispetto ai controlli, 14 delezioni e 7 duplicazioni erano significativamente sovrarappresentate nei casi, fornendo una diagnosi clinica come patogena. La delezione 1q21.1 è stata identificata in 55 casi e 3 controlli per un valore p di 5,38 x 10(-9) e una frequenza di 1 su 286 casi.

Dumas et al. (2012) hanno utilizzato strumenti bioinformatici specializzati sviluppati per il punteggio di sequenze DUF1220 altamente duplicate per implementare l’ibridazione genomica comparativa mirata 1q21 array su 42 individui con microcefalia e macrocefalia 1q21-associata. Dumas et al. (2012) hanno dimostrato che di 53 geni nella regione 1q21 esaminati, quelli con sequenze DUF1220 hanno mostrato la più forte associazione con le dimensioni del cervello tra gli individui con microcefalia 1q21-associata, in particolare per quanto riguarda i 3 cladi evolutivamente conservati DUF1220 CON1 (p = 0.0079), CON2 (p = 0.0134), e CON3 (p = 0.0116). È interessante notare che tutti i geni 1q21 DUF1220 codificanti appartenenti alla famiglia NBPF (ad esempio, 610414) hanno mostrato correlazioni significative con i punteggi Z di circonferenza frontale-occipitale nel gruppo di delezione. In un’indagine simile su una popolazione non affetta da malattia, Dumas et al. (2012) hanno dimostrato che il numero di copie DUF1220 ha mostrato la correlazione più forte con il volume della materia grigia del cervello (CON1, p = 0,0246 e CON2, p = 0,0334). In particolare, solo le sequenze DUF1220 erano costantemente significative in entrambe le popolazioni di malattia e non malattia. Dumas et al. (2012) hanno concluso che, presi insieme, i loro dati implicano fortemente la perdita del numero di copie DUF1220 nell’eziologia della microcefalia associata a 1q21 e hanno sostenuto l’opinione che i domini DUF1220 funzionano come effettori generali della variazione evolutiva, patologica e normale delle dimensioni del cervello.