OMIM Entry – # 607426 – DIFETTO DI COENZIMA Q10, PRIMARIO, 1; COQ10D1

TESTO

Un segno di numero (#) è usato con questa voce a causa della prova che il deficit primario di coenzima Q10-1 (COQ10D1) è causato da una mutazione omozigote o eterozigote composta nel gene COQ2 (609825), che codifica la paraidrossibenzoide-polipreniltransferasi, sul cromosoma 4q21.

La carenza primaria di CoQ10 è un raro, clinicamente eterogeneo disordine autosomico recessivo causato dalla mutazione in uno dei geni che codificano le proteine direttamente coinvolte nella sintesi del coenzima Q (revisione di Quinzii e Hirano, 2011). Il coenzima Q10 (CoQ10), o ubichinone, è un trasportatore di elettroni lipofilo mobile critico per il trasferimento di elettroni dalla catena respiratoria mitocondriale di membrana interna (Duncan et al., 2009).

Il disturbo è stato associato a 5 fenotipi principali, ma la base molecolare non è stata determinata nella maggior parte dei pazienti con il disturbo e non ci sono chiare correlazioni genotipo/fenotipo. I fenotipi includono una forma encefalomiopatica con convulsioni e atassia (Ogasahara et al., 1989); una forma infantile multisistema con encefalopatia, cardiomiopatia e insufficienza renale (Rotig et al., 2000); una forma prevalentemente cerebellare con atassia e atrofia cerebellare (Lamperti et al., 2003); la sindrome di Leigh con ritardo della crescita (van Maldergem et al., 2002); e una forma miopatica isolata (Lalani et al., 2005). La diagnosi corretta è importante perché alcuni pazienti possono mostrare una risposta favorevole al trattamento con CoQ10.

Eterogeneità genetica del deficit primario di coenzima Q10

Vedi anche COQ10D2 (614651), causato da una mutazione nel gene PDSS1 (607429) sul cromosoma 10p12; COQ10D3 (614652), causato da una mutazione nel gene PDSS2 (610564) sul cromosoma 6q21; COQ10D4 (612016), causato da una mutazione nel gene COQ8 (ADCK3; 606980) sul cromosoma 1q42; COQ10D5 (614654), causato dalla mutazione nel gene COQ9 (612837) sul cromosoma 16q21; COQ10D6 (614650), causato dalla mutazione nel gene COQ6 (614647) sul cromosoma 14q24; COQ10D7 (616276), causato dalla mutazione nel gene COQ4 (612898) sul cromosoma 9q34 COQ10D8 (616733), causato da una mutazione nel gene COQ7 (601683) sul cromosoma 16p13; e COQ10D9 (619028), causato da una mutazione nel gene COQ5 (616359) sul cromosoma 12q24.

Carenza secondaria di CoQ10 è stato segnalato in associazione con aciduria glutarica tipo IIC (MADD; 231680), causata da una mutazione nel gene ETFDH (231675) sul cromosoma 4q, e con sindrome di atassia-oculomotore aprassia-1 (AOA1; 208920), causata da una mutazione nel gene APTX (606350) sul cromosoma 9p13.

Ogasahara et al. (1989) hanno riportato 2 sorelle con progressiva debolezza muscolare, anomala affaticabilità e disfunzione del sistema nervoso centrale fin dalla prima infanzia. Entrambe le sorelle hanno sviluppato una difficoltà di apprendimento e hanno mostrato anomalie epilettiformi sull’EEG, anche se solo la sorella più giovane ha sviluppato un disturbo convulsivo. La sorella maggiore ha sviluppato sintomi cerebellari progressivi all’età di 12 anni. Entrambe le sorelle avevano acidemia lattica a riposo e mioglobinuria episodica. Misurazione del muscolo scheletrico mitocondri coenzima Q10 (CoQ10) in entrambe le ragazze era gravemente ridotto (3.7% e 5.4% del normale), anche se i livelli nel siero e fibroblasti erano normali. Gli autori hanno postulato una carenza tessuto-specifica di CoQ10 nel muscolo scheletrico e nel cervello. Muscolo mitocondriale complessi I, II, III e IV erano normali, ma le attività del complesso I-III e complesso II-III, entrambi i quali richiedono CoQ10 come un vettore di elettroni, erano ridotti. Anche se l’analisi cromatografica liquida non ha mostrato l’accumulo di intermedi della biosintesi del CoQ10, Ogasahara et al. (1989) hanno suggerito che un blocco della biosintesi del CoQ10 era probabile.

Sobreira et al. (1997) hanno riportato un paziente con sviluppo motorio ritardato, debolezza prossimale, affaticamento da sforzo, mioglobinuria episodica indotta da esercizio e convulsioni. La creatinchinasi e il lattato nel siero erano elevati. La biopsia del muscolo scheletrico ha mostrato fibre rosse stracciate, fibre con carenza di ossidasi del citocromo c e lipidi in eccesso; la concentrazione mitocondriale di CoQ10 era meno del 25% del normale.

Boitier et al. (1998) hanno riportato un ragazzo con sviluppo motorio ritardato, debolezza prossimale, elevata creatinchinasi, atassia cerebellare, convulsioni, lieve degenerazione pigmentaria della retina ed elevato lattato nel siero e nel liquor. La biopsia muscolare ha mostrato fibre rosse stracciate, mitocondri anormali e goccioline di lipidi. Il paziente aveva marcatamente diminuito il contenuto di CoQ10 dei mitocondri del muscolo scheletrico (6% del normale).

Di Giovanni et al. (2001) hanno riportato 2 fratelli con carenza miopatica ‘parziale’ di CoQ10 (39% e 35% del normale).

Rotig et al. (2000) hanno riportato una famiglia in cui 3 fratelli affetti avevano carenza di CoQ10 in più tessuti, colpendo più sistemi di organi oltre al muscolo scheletrico e al SNC. Un ragazzo ha sviluppato la sindrome nefrosica con conseguente insufficienza renale e necessità di trapianto di rene, atassia progressiva, amiotrofia generalizzata, retinite pigmentosa, sordità neurosensoriale bilaterale e cardiomiopatia ipertrofica. All’età di 12 anni era costretto sulla sedia a rotelle. Una sorella maggiore aveva una forma grave del disturbo, con sintomi simili al fratello, ed è morta all’età di 8 anni dopo un rapido deterioramento neurologico. Un’altra sorella aveva sordità neurosensoriale, nistagmo, atassia, lieve ritardo mentale, e la sindrome nefrosica con sclerosi glomerulare. L’analisi dell’attività biochimica ha indicato una carenza di CoQ10 nei linfociti e nei fibroblasti, e la misurazione diretta non ha rilevato CoQ10 nei fibroblasti. Ulteriori analisi hanno mostrato un difetto specifico nella capacità di sintetizzare CoQ10, che ha spinto Rotig et al. (2000) ad esaminare la trans-preniltransferasi (PDSS1; 607429), l’enzima che allunga la catena laterale prenilica del chinone. Tuttavia, l’analisi della sequenza di PDSS1 non è riuscita a rilevare una mutazione che causa la malattia.

Musumeci et al. (2001) hanno riportato 6 pazienti, 3 dei quali erano fratelli, con caratteristiche cliniche simili tra cui atassia cerebellare, atrofia cerebellare e carenza di CoQ10 muscolare che rispondeva all’integrazione di CoQ10. Risultati variabili inclusi convulsioni, deterioramento cognitivo, mioclono, debolezza e scoliosi. La concentrazione di CoQ10 nel muscolo variava da 26 a 35% e nei fibroblasti da 54 a 71%, entrambi i quali erano significativamente diminuiti dai controlli. Nei 3 fratelli con atassia cerebellare, atrofia cerebellare e carenza di CoQ10 muscolare che rispondeva alla supplementazione di CoQ10 riportata da Musumeci et al. (2001), Quinzii et al. (2005) hanno identificato una mutazione nel gene aprataxin (APTX; 606350.0006), coerente con la sindrome atassia-oculomotore-aprassia (AOA; 208920). La carenza di CoQ10 è stata ritenuta secondaria in questi pazienti. Quinzii et al. (2005) hanno trovato che altri 2 pazienti riportati da Musumeci et al. (2001) e altri 11 pazienti con deficit di CoQ10 non avevano mutazioni nel gene APTX, suggerendo che non è una causa comune di deficit di CoQ10.

Van Maldergem et al. (2002) hanno riportato 2 sorelle con dismorfismo facciale che avevano ipotonia assiale e mancata crescita nell’infanzia. Altre caratteristiche fenotipiche includevano ritardo mentale, andatura anormale, spasticità, iperreflessia, atrofia muscolare, acido lattico elevato e ipersegnali nel caudato e nel putamen in 1 paziente. Entrambi sono stati dati una diagnosi di sindrome di Leigh (256000). La supplementazione con CoQ10 ha portato ad un marcato miglioramento clinico. L’indagine ha rivelato i livelli di CoQ10 muscolare marcatamente diminuito: 5% in 1 sorella prima del trattamento e 60% nell’altro durante il trattamento. I linfoblasti di entrambe le sorelle hanno mostrato una riduzione del 50% di CoQ10. Van Maldergem et al. (2002) ha suggerito che la carenza di CoQ10 può presentare come sindrome di Leigh.

Lamperti et al. (2003) hanno rilevato una marcata carenza di CoQ10 in 18 di 135 biopsie muscolari di pazienti con atassia cerebellare geneticamente non definita. Tredici dei pazienti hanno sviluppato atassia che colpisce il tronco, gli arti e la parola dall’età di 10 anni; alcuni hanno avuto inizio nell’infanzia. Le caratteristiche associate variabili hanno incluso le convulsioni, il ritardo di sviluppo, il ritardo mentale, i segni piramidali, il mioclono e l’oftalmoparesi. Il decorso della malattia è stato progressivo. Tutti i pazienti hanno mostrato atrofia cerebellare su MRI, e la maggior parte ha avuto biopsie muscolari normali.

Gironi et al. (2004) hanno riportato 2 fratelli con carenza di CoQ10 ad insorgenza tardiva all’età di 39 e 30 anni, rispettivamente, caratterizzata da atassia cerebellare, crampi muscolari, intolleranza all’esercizio fisico e deficit di memoria. Imaging cerebrale ha mostrato atrofia cerebellare. Inoltre, entrambi i pazienti avevano ipogonadismo ipergonadotropo con testosterone sierico diminuito, ormone luteinizzante diminuito e ormone follicolo-stimolante aumentato. Il trattamento con integrazione di CoQ10 orale ha portato a un miglioramento dei sintomi.

Lalani et al. (2005) hanno segnalato un ragazzo con intolleranza all’esercizio fisico, fibre rosse stracciate e carenza di CoQ10 muscolare (46% del normale), ma senza mioglobinuria o coinvolgimento del sistema nervoso centrale. Il trattamento con l’integrazione di CoQ10 ha portato ad un significativo miglioramento clinico. Il caso ha ampliato lo spettro clinico del disturbo.

Pazienti con mutazioni dimostrate nel gene COQ2

Salviati et al. (2005) hanno riportato un bambino di 33 mesi con encefalomiopatia infantile, nefropatia e carenza di coenzima Q10. La malattia sembrava essere un tratto autosomico recessivo perché i genitori del paziente erano cugini di primo grado e la sua sorella di 9 mesi con nefropatia aveva anche carenza di coenzima Q10 nei fibroblasti. Il probando ha presentato con proteinuria all’età di 12 mesi; una biopsia renale ha rivelato la glomerulosclerosi focale e segmentale. La valutazione neurologica ha mostrato ipotonia, lieve ritardo psicomotorio e atrofia ottica. Dopo la dimostrazione della carenza di coenzima Q10 e l’inizio della supplementazione di CoQ10, le manifestazioni neurologiche sono migliorate notevolmente.

Diomedi-Camassei et al. (2007) hanno riportato 2 bambini non imparentati con carenza di CoQ10 che si sono manifestati con una grave sindrome nefrosica ad esordio precoce. Il primo paziente era un ragazzo di 22 mesi di origine europea orientale che ha sviluppato rapidamente progressiva steroide-resistente sindrome nefrosica all’età di 18 mesi e ha iniziato la dialisi peritoneale. La biopsia renale ha mostrato l’ipertrofia dei podociti e la glomerulopatia di collasso. Il compartimento tubulointerstiziale ha mostrato un’estesa formazione di microcisti, atrofia tubulare focale e fibrosi interstiziale. L’esame ultrastrutturale ha mostrato podociti che avevano un esteso effacement del processo del piede e contenevano mitocondri anormali. Non aveva alcun segno di coinvolgimento neuromuscolare. Il secondo paziente era un bambino italiano di 6 mesi che si è presentato nel periodo neonatale con una sindrome nefrosica. La biopsia renale ha mostrato una glomerulonefrite crescentica. All’età di 3 mesi, ha sviluppato le convulsioni farmaco-resistenti, lo stato epilettico e l’encefalopatia, conducendo ad uno stato non responsivo, all’insufficienza respiratoria ed alla morte all’età di 6 mesi. La risonanza magnetica del cervello ha mostrato lesioni simili all’ictus e atrofia cerebrale. Aveva anche un aumento del lattato nel liquor. Una sorella maggiore era morta all’età di 18 ore di acidosi metabolica e difficoltà respiratorie. Entrambi i pazienti avevano diminuito il CoQ10 e diminuito l’attività del complesso mitocondriale II+III nella corteccia renale e nel muscolo scheletrico.

Mollet et al. (2007) hanno riportato una famiglia francese con carenza di CoQ10 a causa di una mutazione nel COQ2 che si è manifestata in 2 fratelli come malattia multiorgano infantile fatale tra cui anemia, pancitopenia, insufficienza epatica e insufficienza renale. L’analisi enzimologica ha mostrato una bassa attività di fosforilazione ossidativa dipendente dai chinoni nei membri affetti, e la carenza di CoQ10 è stata confermata dal ripristino dell’attività di fosforilazione ossidativa dopo l’aggiunta di chinone.

Ogasahara et al. (1989) ha suggerito l’eredità autosomica recessiva del deficit isolato di CoQ10 mitocondriale. I rapporti di presenza familiare in fratelli da Rotig et al. (2000) e Di Giovanni et al. (2001) anche supportato eredità autosomica recessiva.

Ogasahara et al. (1989), Sobreira et al. (1997), e Boitier et al. (1998) hanno riferito che la terapia sostitutiva orale con CoQ10 ha portato ad un lieve beneficio clinico nei loro pazienti. Rotig et al. (2000) hanno riportato un sostanziale miglioramento clinico con la terapia orale con CoQ10 (ubidecarenone) nei loro 2 pazienti, con il risultato che un paziente precedentemente costretto sulla sedia a rotelle ha riacquistato la capacità di camminare senza aiuto e un paziente mentalmente disabile ha acquisito abilità linguistiche. Musumeci et al. (2001) hanno riportato un significativo miglioramento clinico in 6 pazienti con alte dosi di terapia con CoQ10.

In 2 fratelli con deficit parziale miopatico di CoQ10 (39% e 35% del normale limitato ai mitocondri del muscolo scheletrico), caratterizzato da debolezza muscolare prossimale e troncale, elevata creatinchinasi, acidosi lattica e mioglobinuria, Di Giovanni et al. (2001) hanno riportato una drammatica risposta clinica e patologica alla supplementazione di CoQ10 (ubidecarenone). Prima della terapia, le biopsie muscolari dei pazienti mostravano ipotrofia delle fibre, marcato accumulo di lipidi, fibre rosse stracciate e miofibre con caratteristiche multiple di apoptosi. Dopo 8 mesi di trattamento, l’eccessivo accumulo di lipidi si è risolto, i livelli di CoQ10 si sono normalizzati, i livelli di enzimi mitocondriali sono aumentati e la percentuale di fibre apoptotiche è diminuita. Di Giovanni et al. (2001) hanno concluso che una deplezione di CoQ10 nei tessuti si traduce in una compromissione della fosforilazione ossidativa e della produzione di ATP, un aumento dei livelli di specie reattive dannose dell’ossigeno e una diminuzione dell’inibizione dell’apoptosi.

In 2 fratelli con genitori consanguinei e la forma infantile di deficit di coenzima Q10, descritto clinicamente da Salviati et al. (2005), Quinzii et al. (2006) hanno identificato una mutazione omozigote missenso nel gene COQ2 (Y297C; 609825.0001). La mutazione si è verificata in un residuo altamente conservato all’interno di un dominio transmembrana predetto. I saggi radioisotopi hanno confermato il grave difetto della biosintesi del coenzima Q10 nei fibroblasti di 1 dei fratelli. Questa mutazione in COQ2 è stata la prima causa molecolare di carenza primaria di coenzima Q10 da identificare.

Mollet et al. (2007) hanno riportato una famiglia francese con deficit di coenzima Q10 in cui un figlio e una figlia sono morti poco dopo la nascita a causa di anemia, insufficienza epatica e insufficienza renale. Nel figlio affetto, hanno identificato una delezione omozigote 1-bp nell’esone 7 del gene COQ2 (609825.0002), con conseguente codone di stop prematuro. I genitori erano eterozigoti per la mutazione, che era assente nei controlli.

In 2 pazienti non imparentati con sindrome nefrosica rapidamente progressiva a insorgenza infantile, Diomedi-Camassei et al. (2007) hanno identificato mutazioni omozigoti o eterozigoti composti nel gene COQ2 (609825.0003-609825.0005).

Quinzii et al. (2010) caratterizzato gli effetti di varie mutazioni in 4 geni noti per causare carenza di CoQ10 su attività della catena respiratoria, produzione di specie reattive dell’ossigeno e apoptosi in fibroblasti derivati da pazienti portatori delle mutazioni. Ci sono stati risultati variabili in ogni test per ogni mutazione. I livelli di CoQ10 variavano dal 18% del normale in un mutante COQ9 (R244X; 612837.0001) a livelli normali in un mutante ADCK3 splice site (606980.0006). Carenze intermedie di CoQ10 (42.7% e 36%, rispettivamente) sono state trovate cellule mutanti COQ2 (Y297C, 609825.0001 e R197H, 609825.0003/N228S, 609825.0004). In generale, una grave carenza di CoQ10 (meno del 30%) ha causato un marcato difetto nella bioenergetica, con una diminuzione della produzione di ATP e talvolta una diminuzione della crescita cellulare, ma nessun aumento delle specie reattive dell’ossigeno o della morte indotta dallo stress ossidativo. Al contrario, diminuzioni intermedie di CoQ10 (dal 30 al 50% del normale) hanno causato lievi difetti nella bioenergetica con aumenti significativi delle specie reattive dell’ossigeno e della morte cellulare indotta dallo stress ossidativo. I livelli di CoQ10 superiori al 60% non erano associati a una produzione di ATP significativamente compromessa o a un aumento della morte cellulare. Quinzii et al. (2010) hanno suggerito che un’attività respiratoria mitocondriale molto bassa dovuta a una grave carenza di CoQ10 può anche conferire una certa resistenza all’apoptosi indotta dallo stress.